Заболевания щитовидной железы и нарушение репродуктивной функции

Михнина Е.А.

Щитовидная железа (ЩЖ) – эндокринный орган, участвующий в регуляции обмена веществ, энергетическом обмене, процессах синтеза и распада белков, жиров, углеводов, росте, развитии и размножении, кислородном обмене, регуляции температуры тела.
Главными гормонами щитовидной железы являются тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3). Попадая в кровь, они прочно связываются с тироксин-связывающим глобулином (ТСГ). Т4 связывается сильнее, чем Т3. ТСГ увеличивается при беременности, приеме эстрогенов, пероральных контрацептивов, циррозе печени. Содержание в крови ТСГ у практически здоровых людей колеблется в пределах 1,2–2,2 мг/100 мл.
Т4 — основной гормон щитовидной железы, синтезируется под влиянием тиреотропного гормона (ТТГ) аденогипофиза (передней доли гипофиза) и сам, в свою очередь, подавляет его выделение.
Общий тироксин (Т4) в сыворотке крови взрослых здоровых лиц со-ставляет около 64–150 нмоль/л (5–10 мкг/100 мл).
Свободный Т4 — та доля тироксина, которая не связана с ТСГ. Свободный Т4 составляет примерно 1% от концентрации общего тироксина, но при этом является его активной частью. Содержание в крови практически здоровых людей составляет 10–26 пмоль/л (0,8–2,1 нг/100 мл).
Трийодтиронин (Т3) — гормон щитовидной железы, который образуется из Т4. По характеру своего действия на обмен веществ, процессы роста, развития и образования энергии в организме Т3 аналогичен тироксину, но активность его в 4–5 раз выше, чем у Т4. Концентрация общего Т3 в крови практически здоровых людей
примерно в 50 раз ниже уровня Т4 и составляет 1,2–2,8 нмоль/л (65–190 нг/100 мл).
Свободный Т3 — наиболее активная часть Т3, не связанная с ТСГ и составляющая примерно 0,5 % от общей концентрации трийодтиронина. Содержание свободного Т3 в крови здоровых людей составляет 3,4–8,0 пмоль/ л (0,25–0,52 нг/100 мл, в среднем 0,4 нг/100 мл).
Самое известное заболевание ЩЖ – диффузный нетоксический зоб (ДНЗ). ДНЗ — это общее увеличение щитовидной железы (зоб) без нарушения ее функции. Существует множество этиологических факторов ДНЗ, однако наиболее частой его причиной (более 95% случаев) является йодный дефицит. Формирование зоба является компенсаторной реакцией, направленной на поддержание постоянной концентрации тиреоидных гормонов в организме в условиях йодного дефицита.
По современным представлениям, снижение содержания йода в ткани ЩЖ приводит к усиленной продукции местных тканевых факторов роста. Наиболее значимыми из них являются: инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ), основной фактор роста фибробластов (ФРФ) и трансформирующий ростовой фактор 3 (ТРФ-р). Доказано, что йод, попадая в тироцит, помимо йодтиронинов образует соединения с липидами (йодлактоны). Йодированные липиды являются мощными ингибиторами продукции ИРФ-1 и других ростовых факторов. При отсутствии этой блокады факторы роста запускают пролиферативные процессы, результатом которых является гиперплазия тироцитов (клеток ЩЖ). Кроме того, йодированые липиды подавляют в тироците цАМФ-зависимые процессы, что собственно и предотвращает стимулирующие эффекты ТТГ в условиях достаточного интратиреоидного содержания йода.
Клиническая картина ДНЗ зависит от степени увеличения щитовидной железы.
В подавляющем большинстве случаев в условиях легкого и умеренного йодного дефицита небольшое увеличение щитовидной железы обнаруживается лишь при целенаправленном обследовании. В условиях тяжелого йодного дефицита зоб может достигать гигантских размеров. Диффузный зоб — это патология молодых людей (20-30 лет). У женщин зоб развивается в 2 – 3 раза чаще, чем у мужчин, и, как правило, в периоды, соответствующие повышенной потребности в йоде — в полового развития, беременности и кормления грудью. Пальпация является основным методом исследования структуры щитовидной железы, однако этот способ диагностики не является вполне надежным методом определения размеров ЩЖ, особенно при небольшом ее увеличении. Ошибка измерения может достигать 40% и более. Наиболее дифференцированное исследование — УЗИ щитовидной железы, которое позволяет определить ее объем, оценить структуру ткани, обнаружить и определить размеры узловых образований. Если объем щитовидной железы у женщины превышает 18 мл, у нее может быть диагностирован зоб. То же самое можно сказать и о мужчине, у которо-го объем железы превысил 25 мл.
Изучение репродуктивной функции у женщин с диффузным нетоксическим зобом выявило ее нарушение. Так, у 87,5% женщин, несмотря на нормальный уровень эстрадиола в крови на 14-15 дни цикла, отсутствовала своевременная овуляция, и наблюдалось позднее формирование желтого тела с пониженной гормональной активностью. Установлено нарушение секреторной трансформации и экспрессии рецепторов половых стероидов эндометрием. У 9,5% женщин выявлена ановуляция, показателем которой являлось сохранение пролиферативного типа эндометрия к 24 дню цикла. Содержание пролактина в крови у этих женщин в 16,7% случаев превышало нормальный уровень, но в среднем не отличалось от значений здоровых женщин. Однако в зависимости от фазы менструального цикла наблюдалось изменение уровня пролактина. Так на 14-15 дни цикла уровень гормона был ниже, чем у здоровых женщин в фолликулярную фазу цикла, что указывало на усиление дофаминэргического тонуса тубероинфундибулярной системы и, по-видимому, гипоталямуса. Таким образом, у больных с диффузным нетоксическим зобом установлена сниженная чувствительность гипофиза к эстрогенам, что связано с нарушением дофаминэргического торможения секреции пролактина гипофизом и люлиберина гипоталамусом [11].
Массовая йодная профилактика с помощью всеобщего йодирования соли эффективно снижает распространенность ДНЗ в популяции. Малые дозы йода оказывают тормозящее влияние на образование ТТГ в передней доле гипофиза.
Наиболее частой причиной патологии ЩЖ у женщин (70%) является аутоиммунный тиреоидит (АИТ). АИТ – иммунологическое нарушение у генетически предрасположенных людей.
Более чем у 85% больных АИТ выявляются аутоантитела [22].
Аутоантитела производятся В-лимфоцитами крови к любым антигенам организма, участвуют в регуляции физиологических функций клеток соответствующих органов и способствуют освобождению организма от отмирающих клеток. Этот процесс позволяет аутоиммунным механизмам поддерживать антигенный гомеостаз. “Носительство” аутоантител различной специфичности достаточно распространено в популяции. Продукция аутоантител поддерживается в относительно узких диапазонах концентраций. Индивидуальные различия содержания в сыворотке крови специфичных аутоантител не велики. Если же уровень аутоантител выходит за физиологические рамки и сохраняется длительно, развивается болезнь (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, гепатит и т.д.) [1].
Женщины в репродуктивном возрасте чаще поражаются аутоиммунными заболеваниями [25]. Половые гормоны играют важную роль как модуляторы наступления/продолжительности болезни [26].
Развитие АИТ связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин (ТГ), тиреоидную пероксидазу (ТПО) или появлением антител к рецепторам тиреотропина (АТ к рецепторам ТТГ).
Тиреоглобулин – транспортный белок, переправляющий гормоны ЩЖ в кровь. ТГ в сыворотке крови практически здоровых людей составляет 5,1 ± 0,5 нг/мл (от 10 до 55–60 нг/мл). На молекуле ТГ человека идентифицировано 45 антигенных детерминант (35 эволюционно консервативных, присутствующих у млекопитающих и птиц, и 10 видоспецифичных эпитопов). Предполагается, что в молекуле ТГ наиболее консервативными являются гормональные участки, однако Пиневич А.А. и соавт. (2005) показали, что среди различных полученных авторами моноклональных антител к ТГ ни одно из них не взаимодействовало с гормоногенными участками ТГ [17]. На сегодняшний день роль антител к ТГ в индукции АИТ остается неясной [23].
Прежде, чем поступающий в ЩЖ йод будет использован для синтеза тиреоидных гормонов, он должен быть окислен до активной формы при помощи тиреопероксидазы и перекиси водорода. ТПО является микросомальным антигеном, локализуется в основном на щеточной кайме внутреннего полюса тиреоцитов, т.е. в той их части, которая обращена к коллоиду. При поражении митохондрий клеток ЩЖ образуются антитела к ТПО.
В связи с отсутствием абсолютной диагностической роли раздельного определения антител, анти-ТГ + анти-ТПО в сыворотке крови следует исследовать в комплексе.
Появление анти-ТГ + анти-ТПО приводит к образованию комплексов антиген-антитело, участвующих в деструкции тиреоцитов, приводящей к снижению функции ЩЖ.
Понижение в крови уровня тиреоидных гормонов (Т3 и Т4) приводит к повышению тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ). Уровень ТТГ контролируется тиротропин-рилизинг-гормоном (ТРГ – тиреолиберином), вырабатываемом в гипоталамусе. ТРГ стимулирует клетки аденогипофиза, вырабатывающие кроме ТТГ, пролактин и гормон роста. Гормон роста стимулирует синтез соматомединов (инсулиноподобные ростовые факторы полипептидной природы -IGF-1 и IGF-2).
ТТГ стимулирует активность аденилатциклазы клеток ЩЖ. Повышенная продукция цАМФ усиливает захват йода и увеличивает выработку тиреоидных гормонов. ТТГ стимулирует рост оставшихся тиреоцитов и способствует увеличению размеров железы, и ее васкуляризацию, что в конечном итоге ведет к образованию зоба. ТТГ стимулирует образование кист, аденом.
Рецепторы ТТГ представляют собой регуляторные белки, интегрированные в мембраны тиреоцитов. Они принимают непосредственное участие в процессах синтеза и секреции тиреоидных гормонов и во многом способствуют реализации биологического действия ТТГ. Аутоантитела к рецепторам ТТГ конкурируют с ТТГ за связывание с рецепторами тиреоидных клеток. При этом антитела к рецепторам ТТГ способны, подобно ТТГ, оказывать стимулирующее влияние на щитовидную железу, вызывая развитие диффузного токсического зоба. Содержание АТ к рецепторам ТТГ составляет в норме 0–1,5 Ед/л.
Волковой А.Р. и соавт. (2003) установлено уменьшение объёма щитовидной железы по мере нарастания в плазме крови концентрации ТТГ при гипотиреозе и АИТе [3].
Для гипотиреоза характерно усиленное выведение в кровь дофамина (ДА) и норадреналина (НА), снижение уровня соматостатина. ДА снижает базальный уровень ТТГ, подавляя продукцию ТРГ гипоталамусом [19]. Соматостатин снижает чувствительность тиротропов к ТРГ. НА непосредственно влияет на клетки ЩЖ.
Половая функция. Нарушения в секреции этих нейромедиаторов и гормонов приводит к изменению функции не только ЩЖ, но и гипофиза. Стойкая гиперпролактинемия при первичном гипотиреозе установлена в 53,8% случаев [13; 14].
В аутоиммунный процесс вовлекаются CD56+ NK-клетки и B1-лимфоциты (CD19+5+) крови, повышение уровня последних является решающим в запуске реакций отторжения беременности при АИТ. На долю В1- клеток в периферической крови приходится около 20% В-лимфоцитов, которые служат источником естественных полиспецифических IgM аутоантител.
С увеличением длительности АИТ и возраста больных отмечено изменение показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета: снижение содержания CD3+ лимфоцитов до 48,2% (норма 61,4%), CD4+ до 25,5% (норма 36,9%), Т-супрессоров CD8+ (16,4%) и В-лимфоцитов (11,1%). Повышены уровень CD95+ до 27,8% (норма 15,0%), содержание ЦИКнизк и сывороточного IgG, спонтанная продукция мононуклеарными клетками цитокинов – TNF-α, IL-1β и IL-6 [5]. Кадричевой С.Г. с соавт. (2005) установлено снижение содержания лимфоцитов, несущих HLA-DR+ рецептор, повышение ИРИ и уровня IgA при снижении IgM [6].
При АИТ установлено понижение синтеза стимулируемого Т4 секс-стероид-связывающего глобулина (SHBG), что привело к увеличению уровня свободного тестостерона, который вызывает сходную с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) симптоматику. В яичниковой ткани выявлены рецепторы к ТТГ и Т3 [27]. Дефицит тиреоидных гормонов нарушает процесс перехода эстрадиола в эстрон [21].
Нарушение периферического метаболизма половых стероидов приводит к изменению секреции гонадотропинов, нарушению соотношения ФСГ/ЛГ и развитию ановуляции или НЛФ. Недостаточность яичников при гипотиреозе может рассматриваться как сочетанное нарушение моноаминергической и опиоидной регуляции секреции люлиберина гипоталамусом и как результат повреждающего действия метаболических расстройств [13].
При повреждении аутоантителами фолликулярного эпителия ЩЖ возникает тиреотоксикоз, в кровь массивно поступают тиреоидные гормоны, что снижает базальный уровень ТТГ и препятствует активности тиротропов передней доли гипофиза, т.к. тиреоидные гормоны способствуют увеличению в тиротропах количество фермента, разрушающего ТРГ.
Для диффузно токсического зоба (ДТЗ) характерно снижение уровня CD3+ и CD4+ клеток в периферической крови, повышение уровня CD95+ лимфоцитов и цитокина IL-10 [5].
При беременности угроза прерывания выявлялась одинаково часто, как у женщин с гипофункцией щитовидной железы, так и при её гиперфункции [16], до 48% [4]. Гормоны ЩЖ стимулируют функцию желтого тела, влияют на рост и процесы оссификации плода, а также на формирование ЦНС плода [18]. При беременности в сочетании с первичным гипотиреозом преобладали тяжелые формы поздних гестозов [7].
Послеродовый тиреоидит является обострением хронического аутоиммунного поражения ЩЖ, характеризуется резким усилением деструктивных процессов в тиреоидной ткани и связанной с этим фазностью течения (гипертиреоидная фаза, через 2 – 5 месяцев после родов и гипотиреоидная фаза через 6 – 12 месяцев), и нередким переходом гипотиреоидной фазы послеродового тиреоидита в перманентный гипотиреоз. По данным ряда авторов в послеродовом периоде при АИТ в 50% выявлялась гипо- и агалактия [20]. Субклиническое течение гипертиреоидной фазы заболевания не нарушало лактации и не требовало терапии [8].
У новорожденных детей от матерей с АИТ выявляется субклинический гипотиреоз, развившийся в связи с трансплацентраным переходом материнских антитиреоидных антител в кровь плода [10].
Диагноз АИТ устанавливается на основании клинических данных, результатов гормонального анализа, наличии антител к ткани щитовидной железы и ультразвукового обследования ЩЖ. Нередко ведущим и даже единственным симптомом АИТ является ановуляторное бесплодие, не поддающееся гинекологическим лечебным воздействиям [20 ]. Среди женщин, страдающих бесплодием и невынашиванием беременности, АИТ установлен в 15,7% случаев [12], сочетание АИТ с гипотиреозом встречается в 7,1% случаев [9]. При гипотиреозе в 25% нарушения репродуктивной функции могут наблюдаться и при регулярном менструальном цикле [29]. Высокий титр антител к ТПО и ТГ выявлен у женщин с тремя и более неэффективными попытками ЭКО и ПЭ [24].
Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ занимает ведущее место в раннем выявлении патологии, скрининге и динамическом мониторинге [28]. При АИТ в 80% выявлено увеличение объема щитовидной железы до 1 – 2 степени, расширена тень перешейка -71%, увеличен переднезадний размер долей -79%, сглажены верхние полюса – 65%. Нечеткость, размытость, волнистость контура – в 48%, неоднородная эхогенность в 92% [15]. Различная лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ при АИТ, выявляемая при УЗД ЩЖ, зависит от неодинакового распределения в пораженном органе тех или иных антигенов – мишеней патологического аутоиммунного процесса.
Между уровнем анти-ТПО в сыворотке и степенью уменьшения эхогенности тканей ЩЖ при УЗИ обнаружена прямая корреляция, что указывает на наличие диффузной лимфоидной ткани. В связи с этим, выявление при АИТ высоких титров аутоантител к ТПО, сочетающиеся с наличием узлов в ЩЖ, прогностически неблагоприятно в плане динамического развития АИТ в виде узлового перерождения ЩЖ [22]. Напротив, антитела к ТГ, по-видимому, собственно деструктивным действием не обладают.
Определение холестерина позволяет косвенно судить о функции ЩЖ: при гипертиреозе уровень холестерина обычно снижен, при гипотиреозе повышен.
Лечение. Эутиреоидное состояние гипотиреоза достигается путем компенсаторной гипофункции ЩЖ, требуются повышенные дозы тироксина для поддержания ее клинической эффективности. Терапия проводится препаратами щитовидной железы (тиреоидин, тироксин, трийодтиронин, тиреокомб, тиреотом, тиреотом форте). Применение L – тироксина больными АИТ приводит к уменьшению объёма щитовидной железы и снижению концентрации антитиреоидных антител.
Многим гипотиреоидным больным во время беременности требуется повышение дозы тироксина (до 20%) для нормализации уровня ТТГ в сыворотке. Вследствие повышенного уровня материнского ТСГ для мониторинга тироксина у матери нужно пользоваться определением свободного Т4.
С целью разрушения уровня антител используется Вобэнзим, который уменьшает выработку антител против собственных тканей организма и количество иммунных комплексов антиген-антитело, выводя их из тканей.
Существуют три основных вида лечения тиреотоксикоза:
медикаментозная терапия,
лечение І131,
хирургическое вмешательство.
Для снижения гормональной функции щитовидной железы необходимо применение препаратов йода в комбинации с тиреостатическими препаратами тиомочевины (мерказолил, карбимазол, пропилтиоурацил). Меркозолил ускоряет выведение из щитовидной железы йодидов, угнетает активность ферментных систем, участвующих в окислении и превращении йодидов в йод, что тормозит йодирование ТГ и задерживает превращение дийодтирозина в Т4.
При предоперационной подготовке или в момент тиреотоксического криза при надпочечниковой недостаточности возможно применение кортикостероидов, которые блокируют периферическое действие тироксина и задерживают его экскрецию.
При гиперпролактинемии используют Парлодел (бромкриптин – БК) – единственный препарат, одобренный FDA для лечения гиперпролактинемии. БК стимулирует высвобождение гормона роста. БК уменьшает оборот ДА в нейронах дугообразного ядра, повышая уровень ДА в гипофизе, прямо воздействует на дофаминовые рецепторы гипофиза, подавляя спонтанное и вызываемое ТРГ высвобождение пролактина [2].

Список литературы:
1. Базарный В.В., Амон Е.П., Афонькина Н.С., Бердюгина О.В. и соавт. К вопросу о диагностическом значении детекции аутоантител. // Медицинская иммунология.- 2004. -Tом 6, N3-5. – С. 278-279.
2. Базисная и клиническая фармакология. Под редакцией Катунга Б.Г. – Том 2. – Бином., Москва., 1998., 672 стр.
3. Волкова А.Р., Дора С.В., Львова О.А. Клинико-лабораторные сопоставления у больных аутоиммунным тиреоидитом. // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. – СПб., 2003.
4. Гадилия М.Д., Бескровный С.В., Ильин А.Б., Кира Е.Ф. Оптимизация ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с аутоиммунным тиреоидитом. // Актуальные вопросы акушерства и ги-некологии. – Том 1. – Выпуск 1. – Раздел [ I ]. Акушерство.
5. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н. Сравнительная характеристика иммунных нарушений у больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом. // Клиническая эндокринология – достижения и перспекти-вы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. – СПб., 2003.
6. Кадричева С.Г., Мацынина В.П.. Белоусова С.В., Савченко А.А., Догадин С.А. Показатели иммунного статуса у женщин, больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.// Медицинская иммунология. – 2005. – том 7, N2-3. – Стр.140-141.
7. Крижановская Е.В., Таранушенко Т.Е. особенности течения беременности у женщин с первичным гипотиреозом. // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. – СПб., 2003.
8. Крихели И.О., Потин В.В., Ткаченко Н.Н. Послеродовый тиреоидит (патогенез, клиника, диагностика). // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шу-рыгина. – СПб., 2003.
9. Курмачева Н.А. Влияние патологии щитовидной железы на репродуктивную функцию женщин. //Лечение бесплодия: нерешенные проблемы. – Саратов. , 2001.стр.68-69.
10. Логинов А.Б., Потин В.В., Ткаченко Н.Н., Шелаева Е.В. Щитовидная железа новорожденных от матерей с аутоиммунным тиреоидитом. // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: Тезисы Всерос-сийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. – СПб., 2003.
11. Михнина Е.А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков: Автореф.дис. …канд.мед.наук. – СПб., 1995.
12. Михнина Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности.: Автореф.дис. …д-ра.мед.наук. – СПб., 2009
13. Ниаури, Д.А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: Автореф.дис. …д-ра.мед.наук. – СПб., 1995. –34 с.
14. Овсянникова Т.В. Эндокринное бесплодие у женщин при ги-перпролактинемии// Гинекология. – 2004. – Том 06, N6.
15. Пащевский С.А., Трофимова Т.Н., Федотов Ю.Н. Ультразвуковые симптомы в диагностике заболеваний щитовидной железы. // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. – СПб., 2003.
16. Печеницына Н.А. Заболевания щитовидной железы у беременных. // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. – СПб., 2003.
17. Пиневич А.А., Руденко И.Я., Шашков О.А., Климович В.Б. Изучение антигеной структуры тиреоглобулина у представителей разных таксонов позвоночных животных. //Медицинская иммунология.- 2005.-Том 7, N2-3.- С.119-120.
18. Репродуктивная эндокринология. Под ред. С.С.К.Йена, Р.Б.Джаффе.-М., 1998.-Т1.-С.587-609.
19. Савченко О.Н., Данилова О.А. Половые железы. // Нейроэндокриноло-гия / Под ред. А.Л.Поленова. СПб., 1994. Т. II.
20. Терещенко И.В., Белкина М.В. Репродуктивная функция при хроническом аутоиммунном тиреоидите. //Материалы III Российского форума “Мать и дитя”. – Москва. 2001. – стр. 489-490.
21. Тотоян Э.С. Репродуктивная функция женщин при патоло-гии щитовидной железы// Акуш. и гин.-1994.-N1.-С.8-10.
22. Чурилов Л.П., Строев Ю.И., Цой М.В. Прогностическое значение некоторых серологических и ультра-сонографических признаков аутоиммунного тиреоидита Хасимото. // Клиническая эндокринология – достижения и перспективы: Тезисы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80 – летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. – СПб., 2003.
23. Шашкова О.А., Руденко И.Я., Пиневич А.А., Климович В.Б. Влияние моноклональных антител против тиреоглобулина на тиреоидный статус экспериментальных животных.// Медицинская иммунология.-2005.-Том 7, N.2-3. С.126.
24. Яворская К.А., Щедрина Р.Н., Петрович Е. Роль нарушений функции щитовидной железы в реализации программы эксртакорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. //Акушерсво и гинекология. – 2004.- N6. – Стр.8-10
25. Bijlsma J.W.J., Straub R.H., Masi A.T., Lahita R.G. et al. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic diseases. //Trends. Immunol.- 2002.-Vol.23.-P.59-61.
26. Cutolo M., Villaggio B., Craviotto C., Pizzorni C. et al. Sex hormones and rheumatoid arthritis. //Autoimmunity Rev.- 2002.-Vol.1.-P.284-289.
27. Oravec S, Hlavacka S. Disorders of thyroid function and fertility disorders. // Ceska Gynecol.-2000. – Vol.65.-P.53-57.
28. Smutek D., Sara R., Sucharda P. Relation between quantitative description of ultrasonographic image and clinical and laboratory findings in lymphocytic thyroiditis. // Endocr. Regul. -2003; 37 (3). – С.181-187.
29. Speroff L., Glass R.H., Kase N.H./ Clinical gynecologic. Endocrinology and Infertiliti 5 th ed. – Philadelphia, 1994.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Гости могут загружать картинки размера 499KB, типы файлов: jpeg, pjpeg, png.