Тактика ведения женщин с хламидийной инфекцией в соответствии с современными зарубежными и российскими рекомендациями

Михнина Е.А.

Доклад на 5-й междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ: КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ» на основании научно-обоснованных данных по изучению хламидийной инфекции и анализа современной периодической литературы.

Посмотреть видеозапись доклада: http://youtu.be/1WUE5HfR5hw

О бактериальной природе хламидий впервые было сообщено в 1966 году и в том же году на 9-м Международном съезде микробиологов хламидии были исключены из класса вирусов.
В 1980 г. по решению Международной Ассоциации Микробиологических Обществ бактерии, имеющие РНК, ДНК, клеточную стенку и рибосомы, получили родовое название “Chlamydia”, и во впервые опубликованном перечне названий бактерий хламидии были представлены двумя видами — Chlamydia trachomatis и Chlamydia psittaci.
В 1989 году ранее идентифицированный TWAR штамм C.psittaci, на основании изучения структуры элементарных частиц, серологии и анализа ДНК, был выделен в третий вид, C.pneumonia. Другая группа штаммов, первоначально классифицированная как C.psittaci, после анализа ДНК и серологических исследований была впоследствии определена как C.pecorum.
Согласно современной классификации все хламидии сгруппированы в порядок Chlamydiales, в котором выделяется четыре семейства —Chlamydiaceae, Parachlamydiaceae, Simkaniaceae, Waddliaceae.
В составе семейства Chlamydiaceae выделяется два рода—Chlamydia и Chlamydophila, которые различаются между собой по фенотипическим признакам.
Род Chlamydia включает три вида:
Chlamydia trachomatis, Chlamydia muridarum и Chlamydia suis. C.trachomatis является исключительно паразитом человека.
Cреди C.trachomatis выделяют 3 группы сероваров: возбудители трахомы; урогенитального хламидиоза и венерической лимфогранулемы.
Хламидийная инфекция является одной из наиболее распространённых инфекций, передаваемых половым путём (ИППП). Однако реальная частота и распространенность данного заболевания остаются неизвестными. По данным Всемирной Организации Здравоохранения в мире ежегодно регистрируется почти 100 млн новых случаев C.Trachomatis. В 2009 г. в Центры по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) поступили сообщения о 1244180 случаях хламидийной инфекции, однако реальное количество по меньшей мере в 2 раза больше — около 3 млн случаев, поскольку большинство (70–90%) эпизодов хламидийной инфекции нижних отделов урогенитального тракта у женщин протекают бессимптомно и поэтому остаются недиагностированными. По данным систематического обзора, посвященного изучению инфицирования C.trachomatis, распространенность хламидийной инфекции варьировала от 1,7 до 17%, а среди молодых женщин, обращавшихся в клиники, занимающиеся лечением ИППП, частота выявления хламидийной инфекции превышала 10%. Как в США, так и в большинстве стран Европы, за последние 10 лет отмечается рост частоты хламидийной инфекции. Однако в ряде европейских государств хламидийная инфекция не относится к заболеваниям, подлежащим регистрации. В Российской Федерации в 2009г. заболеваемость хламидийной инфекцией составила 80,3 на 100 000 населения и встречалась в 2–4 раза чаще, чем гонорея, и в 7,5 раза чаще, чем сифилис.
Распространенность хламидийной инфекции у беременных женщин составляет от 2 до 24% по данным CDC, риск передачи инфекции новорожденному – около 70%.
В связи с этим одной из самых серьезных задач международной и национальных служб здравоохранения является увеличение заболеваемости ИППП, в том числе и хламидиоза. Основная проблема, с которой приходится сталкиваться практическим врачам, – восходящая хламидийная инфекция, сопровождающаяся развитием воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Показано, что нелеченая или неадекватно пролеченная хламидийная инфекция урогенитального тракта вызывает тубоовариальное бесплодие, осложнения, ведущие к формированию эктопической беременности с частотой до 10–15%.
Классификация поражений урогенитального тракта женщины
Проникновение хламидий в организм происходит через слизистые оболочки: глаза, нижнего отдела урогенитального тракта, прямой кишки, легких.
Для генитального хламидиоза необходимо учитывать, что у женщин репродуктивного возраста вагинальный микроценоз в норме состоит из постоянно обитающих микроорганизмов, доминирующих по численности (95 – 98%), представленных Lactobacillus spp. и транзиторных, общая численность которых в норме не превышает 3-5% от всего пула микроценоза, но представлена более 40 видами.
Среди транзиторных микроорганизмов влагалища чаще других выделяются Staphylococcus epid., Corynebacterium spp., Bacteroides, Mycoplasma hom., которые обычно присутствуют в умеренном количестве (до 10*4 КОЕ/мл). Столь же часто, но в меньшем количестве встречаются Eubacterium spp. Сравнительно редко обнаруживают Clostridium spp., Bifidobacterium spp., Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Ureaplasma ur., Staphylococcus aureus, Neisseria spp., E.Coli, энтерококки (стрептококки: S.faecalis, S.faecium) и другие колиформные бактерии, Mycoplasma fermentans, Gardnerella vaginalis, Candida spp..
Нарушение количественного соотношения бактериальных видов в составе микробиоценоза приводит к клиническим проявлениям инфекционного процесса. Микст-инфекция является серьезной проблемой, так как в этом случае увеличивается патогенность каждого из возбудителей. В структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела половых путей смешанная инфекция составляет примерно 25-60%.
При хламидийной инфекции воспаление проявляется: вагинитом (10-34%), эндоцервицитом (15-40%), уретритом (20-30%), эктопией шейки матки. Установлено, что в Наботовых кистах значительно повышено количество ассоциированной флоры по сравнению с окружающими тканями.
Для хламидий характерно несоответствие тяжелых деструктивных изменений внутренних половых органов и умеренно выраженной клинической симптоматикой: различной интенсивности боль внизу живота и незначительные выделения из половых путей. Хронический эндометрит развивается в 40% случаев, сальпингоофорит – в 60-70%, может сформироваться тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит. Часть неблагоприятных исходов беременности, включая послеродовой эндометрит, преждевременные роды, рождение детей с низкой массой тела, также связана с хламидийной инфекцией. У 25–50% детей, рожденных инфицированными женщинами, развивается хламидийная инфекция глаз, у 10–20% – хламидийная пневмония.
Возможно и поражение смежных органов и систем, вызванные C.trachomatis: фарингит, тонзилит, цистит, перигепатит, проктит, перихолецистит, артрит, плеврит, “атипичные” пневмонии; эритема надозная, реактивный полиартрит, синдром Рейтера; иммунопатологические осложнения.
Частота бессимптомного течения в последние годы заметно возросла и достигает уже 90% у женщин и 50% мужчин. Инфицированные женщины не всегда обращаются к врачу.
Как любой инфекционный процесс у хламидиоза выделяют две формы заболевания – свежую (острую, подострую и латентную) в 24% случаев и хроническую (в фазе обострения и вне обострения), чаще бессимптомную – 75-80% больных.
Современная классификация урогенитальной хламидийной инфекции (по МКБ-10):
Хламидийная инфекция нижних отделов (неосложненная)
• эндоцервицит
• уретрит
• цистит
• вульвовагинит
Инфекция верхних отделов мочеполового тракта (осложненная)
• эпидидимит
• воспалительные заболевания органов малого таза у женщин
• орхит
Кроме того, выделяют: хламидийную инфекцию аноректальной области, хламидийные фарингиты, а также хламидийную инфекцию других локализаций. К сожалению, эта классификация более удобна для статистических отчетов, где требуется четкая рубрификация всех болезней. В клинической практике специалисты нередко видоизменяют МКБ с целью большей адаптации ее для своей работы.
Строение хламидий
Хламидии – это мелкие грамотрицательные кокковидные бактерии.
Клеточная стенка хламидий состоит из внутренней и наружной двойных цитоплазматических мембран.

[Взято из Кухтинова Н.В., Кротов С.А., Кротова В.А. 2004].

При анализе антигенного строения хламидий различают родоспецифические, видоспецифические и типоспецифические антигены.
Родоспецифический антиген, общий для хламидий видов: C.psittaci, C.trachomatis, C.pneumoniae, представлен липополисахаридом наружной мембраны. Липидная часть липополисахаридного комплекса ответственна и за перекрёстные реакции с антителами к липосахаридам некоторых грамотрицательных энтеробактерий (Re-мутанты Salmonella, Acinetobacter calcoaceticus).
Из видоспецифических белков наиболее важен стрессовый белок, выполняющий функцию защиты и сопровождения, – белок теплового шока – БТШ (Heat shock proteins) с молекулярным весом 60 килодальтон. Количество белков теплового шока в клетке составляет 1-2% от общего количества белков, но при стрессе или воспалении их количество увеличивается в 4-5 раз. На 50% БТШ 60 хламидий гомологичен БТШ человека, индуцирует образование специфических антител и состояние гиперчувствительности замедленного типа.
В наружную мембрану интегрированы и другие специфичные для C.Trachomatis белки (протеины наружной мембраны – OMP).
На основной белок наружной мембраны – Major Outer Membrane Protein (MOMP) приходится 61% общего количества белка. MOMP имеет функции структурного белка и порина (по аналогии со сходными белками наружной мембраны грамотрицательных бактерий), образующих водные поры – каналы).
Также антигены хламидий представлены наружными мембранными протеинами 1, 2 и 3 типов, имеющих различный молекулярный вес (от 38 до 60 кДа). Наличие полипептидных белков с молекулярной массой от 27 до 37 кДа, свойственных пептидогликану грамотрицательных бактерий, обусловливает чувствительность хламидий к пенициллину и другим беталактамным антибиотикам.
В 1998 году был расшифрован геном C.trachomatis, составляющий не более 22% генома кишечной палочки штамма К12. Генетический аппарат хламидий представлен ДНК кольцевой формы и миниатюрными ДНК-молекулами – плазмидами.
Гомология ДНК C.trachomatis с ДНК C.pneumoniae и C.psittaci составляет – 10%.
Наличие плазмид выделено у C.trachomatis и некоторых штаммов C.psittaci. ДНК плазмид составляет 1% от ДНК хламидии. Плазмиды несут “гены адаптации”, многие из которых относятся к транспозонам – подвижным (“прыгающим”) генам. Они легко переходят из плазмиды в плазмиду, из плазмиды в хромосому и быстро перераспределяют гены внутри популяций, видов и даже между разными видами бактерий. Обмениваясь плазмидами, хламидии приобретают и гены резистентности. Приобретенная резистентность непредсказуема.
В самостоятельный порядок хламидии были выделены из-за уникального внутриклеточного цикла развития.
Схема цикла развития хламидий

1. Элементарные тельца (ЭТ) – внеклеточная, споровая форма хламидии. Имеют вид сферы диаметром 0,15—2 мкм. Эта форма служит носителем видовых признаков, имеет прочную клеточную стенку благодаря дисульфидным связям, поэтому ЭТ метаболически мало активны и почти не чувствительны к антибиотикам. ЭТ высокоинфекционны, способны проникать в чувствительную клетку, где впоследствии происходит уникальный цикл развития хламидий.
Первыми, кто предположил, что элементарные тельца и есть возбудители болезни, были известные учены Провачек и Гальберштедтер, в их честь ассоциации элементарных телец внутри клетки называют тельцами Гальберштедтера – Провачека.
2. Ретикулярные тельца (РТ) – крупная внутриклеточная вегетативная форма существования хламидии, величиной около 1 мкм, округлой формы. РТ имеют структуру типичных грамотрицательных бактерий, обладают высокой метаболической активностью, синтезируют нуклеиновые кислоты и белки, обладают способностью к репродукции и обеспечивают размножение микроорганизма. РТ—высоколабильные формы, неспособные выжить вне инфицированной клетки, не обладают инфекционными свойствами, чувствительны к антибиотикам.
Заражение происходит пассивно, путем фагоцитоза “элементарного тельца”.
Совокупность двух фаз – внутриклеточного развития и внеклеточного существования составляют жизненный цикл развития.
Длительность инкубационного процесса может составлять от 14 до 35 дней.
Первый этап инфекционного процесса—прикрепление ЭТ к поверхности (рецепторам) чувствительных клеток, которыми для хламидий являются: цилиндрический эпителий слизистых оболочек, эпителиальные клетки различных органов, клетки ретикулоэндотелия, лейкоциты, моноциты и макрофаги. Внедрение хламидий происходит путем эндоцитоза. Инвагинация рецептора с адсорбированным ЭТ происходит в цитоплазму с образованием фагоцитарной вакуоли. Эта фаза занимает 7—10 часов. Через 8—10 часов после заражения клеток можно наблюдать подавление синтеза ДНК и РНК в инфицированных клетках. После этого уже в клетке в течение 6—8 часов происходит реорганизация ЭТ в вегетативную форму – ретикулярное тельце, способное к росту и делению.
Размножение хламидий ведет к формированию включений – телец Провачека. В течение 18-24 часов развития они локализованы в цитоплазматическом пузырьке, образованном из мембраны клетки хозяина. Во включении может содержаться от 100 до 500 хламидий. Остановка процесса на этой стадии ведет к персистенции хламидийной инфекции. Далее начинается процесс созревания ретикулярных телец через переходные (промежуточные) тельца в течение 36-42 часов развития в ЭТ следующего поколения. Инфицированные хламидиями клетки ускользают от апоптоза, что позволяет хламидиям завершить полный цикл репродукции в цитоплазме клетки в течение 48-72 часов и высвободиться из пораженной клетки с ее разрушением. Однако при возникновении неблагоприятных метаболических условий для хламидий этот процесс затягивается на более длительный период, что ведет к персистенции хламидийной инфекции. Способность хламидий к персистенции является определяющим фактором в хронизации инфекции.
Хламидии могут высвобождаться из инфицированной клетки и через узкий ободок цитоплазмы. При этом клетка может сохранять жизнеспособность – этим можно объяснить бессимптомность течения хламидийной инфекции.
Хламидии поглощаются периферическими моноцитами. Однако наличие специфического защитного механизма хламидий – ингибирование слияния фагосом с лизосомами, позволяет хламидиям персистировать в моноцитах, которые не поглощают и не уничтожают хламидии, а транспортируют их в организме, где оседают в тканях, содействуют генерализации инфекции (незавершенный фагоцитоз). Инфицированные моноциты превращаясь в тканевые макрофаги (в суставах, в сосудах, в области сердца), сохраняют жизнеспособность в течение длительного периода времени, являясь при этом мощным антигенным стимулятором, приводят к образованию фиброзных гранулем в здоровой ткани. Нахождение паразитов внутри клеток недоступно для циркулирующих антител.
Эта особенность – незавершенный фагоцитоз – и обусловливает широкое распространение инфекции, персистенцию ее в организме, переход в преимущественно субклинические формы.
При длительном существовании в организме хламидии могут менять свой типичный жизненный цикл. При этом происходит формирование особых взаимоотношений в системе макро- и микроорганизм, позволяющих этой системе сосуществовать, и развивается состояние персистенции инфекции в организме. Возможность персистирующей хламидийной инфекции подтверждается с помощью электронной микроскопии, а также доказывается обнаружением генетических маркеров персистенции методом молекулярной диагностики.
Решающее значение в постановке диагноза приобрели методы лабораторной диагностики, что нашло отражение в приказах Министерства здравоохранения РФ и методических указаниях.
В настоящее время для прямого обнаружения возбудителя используются:
—молекулярно – генетические методы: обнаружение ДНК возбудителя (полимеразная цепная реакция, наиболее распространенный метод амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). ПЦР обладает высокой специфичностью и чувствительностью, что позволяет обнаружить единичных возбудителей в исследуемом материале;
—культуральный метод – выделение возбудителя; позволяет обнаружить жизнеспособные микроорганизмы и является «золотым стандартом» по специфичности, однако обладает низкой чувствительностью;
—выявление хламидийных антигенов при помощи реакции с меченными моноклональными антителами: метод прямой иммунофлуоресценции – ПИФ, предусматривает прямое выявление антигенов хламидий. Однако чувствительность и специфичность данного метода составляет низкая.

В соответствии с Рекомендациями CDC, Европейским руководством по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C.trachomatis, и Протоколами ведения больных «Инфекции, передаваемые половым путем» только ПЦР-диагностика может быть рекомендована для обнаружения C.trachomatis.
Материалом для диагностики являются соскобы из цервикального канала и уретры, что позволяет установить диагноз цервицита/уретрита.
Однако при хронической инфекции, особенно при персистенции возбудителя, часто имеются ложноотрицательные результаты. Анализ выявления антихламидийных антител иммуноферментным методом (ИФА) в сыворотке крови рекомендуется для диагностики инвазивных заболеваний, связанных с этой инфекцией. Кохрановский анализ [Mol B.W., Dijkman B., Wertheim P. et al., 1997], включавший 23 исследования у 2729 женщин, страдающих бесплодием, показал, что диагностическая значимость титров антител к хламидиям методами ИФА в диагностике любой трубной патологии сопоставима с результатами ГСГ при диагностике трубного бесплодия. Установлено, что при сальпингоофоритах хламидии из цервикального канала выделяются в 14% случаев. В то же время у 70% больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия обнаруживаются антихламидийные антитела в сыворотке.
На сегодняшний день существуют противоречивые данные, не позволяющие осознать как роль хламидий в развитии восходящей инфекции, так и отсутствие специфичных, высокочувствительных методов серологической диагностики.
Сами хламидии—слабые иммуногены, поэтому титры антител при хламидиозах относительно невысоки.
Образование антител к антигенам хламидий происходит на стадии элементарных телец, когда хламидийные клетки находятся в межклеточном пространстве и доступны для контакта с иммунокомпетентными клетками организма.
Первыми при иммунологическом ответе макроорганизма, инфицированного хламидиями, появляются IgМ, они определяются уже через 5 дней после начала заболевания. Наличие специфических IgМ свидетельствует о развитии острой фазы хламидийной инфекции. Как правило, IgМ полностью исчезают через 2—3 месяца независимо от проведенного лечения.
Определение специфических IgА более информативно в качестве маркера активной стадии хламидийной инфекции. В сыворотке IgА появляются через 10-14 дней после начала заболевания, иногда параллельно появлению IgG, что и свидетельствует о прогрессировании заболевания. Уровень IgА обычно снижается к 2-4 месяцу в результате успешного лечения. При реинфекциях их уровень вновь возрастает. Если уровень IgА не падает после проведенного лечения, то это указывает на неэффективность лечения и формирование хронической формы инфекции. Информативно определение IgА и при мониторинге эффективности лечения, так как эти антитела короткоживущие (период полураспада—5—8 дней).
В это же время или с небольшой задержкой могут быть определены иммуноглобулины класса G. Диагностически значимый уровень IgG в крови начинает выявляться примерно с 14 дня от начала заболевания
При лечении осложнений, вызванных восходящей хламидийной инфекцией, определение IgА и IgG может обеспечивать контроль излеченности пациентов. Выявление 2-3-кратного снижения уровня А и/или G антител при исследовании в парных сыворотках может свидетельствовать об успешно проведенной терапии. Использование в серодиагностике парных сывороток, полученных на разных стадиях инфекции, может быть полезным, так как 2-4-кратная сероконверсия (увеличение титра антител во второй сыворотке по сравнению с первоначальной) свидетельствует об активной инфекции.
Антиген для выявления антихламидийных антител классов IgG, IgA, IgM получен методами генной инженерии, используются специфические рекомбинантные липополисахаридные фрагменты хламидий, отсутствующие в липополисахаридах других бактерий, и являющиеся наиболее сильным антигенным раздражителем иммунной системы.
Критериями диагностики активной формы хламидийной инфекции является совместное обнаружение антител класса G к рекомбинантным белкам МОМР и плазмидному каркасному антигену – pgp3.
Критериями диагностики персистентной формы хламидийной инфекции является обнаружение антител класса G в сыворотке крови к рекомбинантному белку теплового шока – HSP60. У женщин, имеющих положительную иммунореактивность по отношению к эпитопам hsp60, установлена большая частота сальпингитов и спаек [Hjelholt A., Christiansen G., Johannesson T. et al., 2011]. Эти данные также подтверждены и нашими работами. [Ellinidi A.N., Ellinidi V.N., Davydova N.I. et al., 2007; Михнина Е.А., Давыдова Н.И., Эллиниди А.Н. и др., 2012].
Серологическая диагностика актуальна как у небеременных, так и у беременных женщин.
В данной таблице представлены результаты оценки ИФА-тестов определения антихламидийных антител.
Таблица
Результаты оценки ИФА-тестов определения антихламидийных антител

* – J Clin Microbiol. 2001; 39(4): 1368–1377
** – : J Clin Microbiol. 2001 39(11): 4082–4085

Основные проблемы лечения хламидиоза связаны с
1) сохранением нефагоцитированных ЭТ в межклеточном пространстве;
2) одновременное существование микроколоний хламидий на разных стадиях развития;
3) существование L-форм.
В Рекомендациях по лечению заболеваний, передаваемым половым путем 2010г. (CDC и Европейском руководстве) основными препаратами в лечении хламидийного цервицита у небеременных пациенток являются азитромицин и доксициклин, у беременных женщин — азитромицин. Данные представлены в таблице.

(взято из Хрянин А.А., Андреева И.В., Стецюк О.У., 2012)

Во всех схемах терапии хламидийной инфекции у небеременных женщин помимо азитромицина и доксициклина указаны эритромицин, левофлоксацин, офлоксацин и джозамицин.
Азитромицин и доксициклин – антирибосомальные антибиотики, ингибиторы синтеза белка. Фторхинолоны – блокируют структурную организацию хромосомы. Макролиды, тетрациклины и фторхинолоны – способны к внутриклеточной кумуляции.
Достоинством макролидов является способность проходить через различные гистогематические барьеры и создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях.
Эффект терапии связан с длительной интерстициальной концентрацией. Рассчитать снижение концентрации практически невозможно. Так, терапевтические концентрации азитромицина при однократном приеме сохраняются в очаге воспаления до 10 дней после приема препарата.
По данным метаанализа 12 рандомизированных исследований оказалось, что сравниваемые режимы лечения азитромицина и доксициклина (100 мг, 2 раза/день, 7дней) эквивалентны по эффективности, эрадикация патогенна составила 97% и 98%.
Установлено успешное применении других макролидов. Например, джозамицин по 500 мг 2 раза в сутки или рокситромицин по 300 мг в сутки в течение 7 дней. Установлена высокая эффективность обоих препаратов (93–97%), сравнимая с таковой при стандартной терапии доксициклином. Кроме того, в экспериментальных и клинических исследованиях установлена высокая антимикробная активность в отношении C.trachomatis и других макролидов – кларитромицина и спирамицина. По данным различных авторов, эффективность лечения спирамицином в дозе 3 млн.ЕД 3 раза в сутки в течение 10 дней составляет 90–98%, а применение кларитромицина (по 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у женщин с урогенитальным хламидиозом приводит к излечению в 94% случаев. Но, к сожалению, представленные исследования не являются плацебо –контролируемыми, что несколько снижает их достоверность. Таким образом, все современные макролиды являются высокоэффективными и безопасными для лечения хламидийной инфекции.
Также для терапии хламидийной инфекции применяются фторхинолоны, для которых характерна высокая биодоступность, длительный период полувыведения и проникновение в микробные клетки в высоких концентрациях. По мнению большинства исследователей, наиболее эффективным и безопасным признан офлоксацин, эффективность 80–100%. Авторы обращали внимание, что наиболее часто используемая схема лечения офлоксацином – 300 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней – аналогична по кратности и длительности приема схеме лечения доксициклином, поэтому приемлемость лечения этими препаратами примерно одинакова. В настоящее время офлоксацин – единственный из фторхинолонов, который входит в стандарты лечения урогенитального хламидиоза. Ограничения в использовании фторхинолонов для лечения хламидийной инфекции связаны с тем, что в сравнении с антибиотиками других перечисленных групп после терапии слишком высок процент рецидивов. В последнее десятилетие появились фторхинолоны нового поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, клинафлоксацин и др.) с улучшенными фармакологическими свойствами и меньшей токсичностью. Левофлоксацин, учитывая прием 1 раз в сутки, имеет более высокую комплаентность.
На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы достоверно оценить преимущества фторхинолонов для лечения хламидийной инфекции. Показанием к использованию фторхинолонов при хламидиозе может быть смешанная гонорейно-хламидийная инфекция или сочетание C.trachomatis с другими микроорганизмами, чувствительными к этим антибиотикам, т. е. требующая терапии сопутствующая кокковая или палочковая флора.
Согласно новому изданию Европейских рекомендаций для лечения хламидийной инфекции во время беременности в качестве препарата первого ряда рассматривается только азитромицин 1 г внутрь однократно, альтернативное лечение включает применение амоксициллина, а эритромицин не рекомендуется.
В ходе диссертационной работы, выполненной в 2006 году [Юрьев С.Ю. 2006], было показано, что эффективность антимикробной терапии для лечения урогенитального хламидиоза у беременных женщин зависит от формы и срока гестации. Применение азитромицина в дозе I грамм однократно в первом триместре беременности при активной форме имеет противовоспалительный эффект, однако при персистирующей форме урогенитального хламидиоза не эффективно. Во втором и третьем триместрах беременности оптимальным фармако терапевтическим режимом является трехкратное применение азитромицина по 1 грамму I раз в неделю.
Эффект амоксициллина на хламидии связан с «блокированием» перехода ретикулярного тельца в элементарное. Амоксициллин обладает ограниченной способностью проникать внутрь клеток макроорганизма. Ранее в экспериментах in vitro было показано, что C.trachomatis малочувствительна к действию амоксициллина Кроме того, пенициллины являются трансформирующими агентами, образуя L-формы хламидий. Снижение концентрации антибактериального препарата по окончании курса терапии в ряде случаев приводит к реактивации инфекции, протекающей, как известно, часто бессимптомно. В итоге, применение беталактамного антибиотика может сопровождаться субклиническим прогрессированием персистирующей инфекции.
Видимо, сохранение амоксициллина в перечне препаратов, рекомендованных для лечения урогенитальной хламидийной инфекции, основано на его безопасности применения у беременных, чем эрадикационному потенциалу.
Однако по данным Кохрановского обзора, имеются сообщения об успешном использовании амоксициллина при наличии хламидийной инфекции у беременных, хотя этот факт вызывает удивление. Отсутствие долгосрочных исследований влияния применения амоксициллина на риск развития неонатальных инфекций не позволяет с уверенностью рекомендовать этот препарат для рутинной клинической практики. Поэтому дополнительные контролируемые исследования должны окончательно установить эффективность применения амоксициллина в лечении хламидийной инфекции у беременных женщин.
Терапию хламидийной инфекции амоксициллином у беременных не следует считать целесообразной.
Джозамицин указан в Европейском руководстве и во всех российских рекомендациях в качестве альтернативного препарата. Однако если в Европейском руководстве для азитромицина и доксициклина приведен уровень доказательности рекомендаций I, степень убедительности рекомендаций А, то для джозамицина — уровень доказательности рекомендаций II и степень убедительности рекомендаций лишь В.
Все рекомендации, касающиеся лечения беременных, очень консервативны и не меняются десятилетиями, пока не накапливаются данные о безопасности нового лекарственного средства. Проблема с назначением относительно новых антибиотиков беременным объясняется тем, что специально клинические испытания на беременных по этическим соображениям не проводят. Поэтому необходимы многие годы для накопления данных о безопасности применения препаратов у беременных и кормящих, даже если в экспериментах на животных препараты не обладали тератогенным действием.
Так, классический макролид, используемый для лечения инфекций у беременных в течение почти 50 лет – эритромицин исключен из стандартов Европейского руководства в связи с плохой биодоступностью (легко разрушается соляной кислотой, плохо всасывается), ускоренной фармакодинамикой (короткий период полувыведения, быстрая элиминация), высокой частотой побочных реакций, преимущественно со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Установлено, что эритромицин является агонистом рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики – мотилину, и может вызывать псевдомембранозный колит.
В 2005 г. были опубликованы результаты исследования потенциальной тератогенности эритромицина. Установлено, что у детей, чьи матери принимали эритромицин на ранних сроках беременности (3546 детей), отмечалось повышение частоты возникновения аномалий сердечно-сосудистой системы, возникновение пилоростеноза у новорожденных. Предположительно тератогенное действие эритромицина связано с воздействием его на специфические калиевые каналы (IKr) в сердце на 5–9-й неделе беременности. Также показано, что среди макролидов наиболее выраженной способностью воздействия на IKr-каналы обладают кларитромицин, рокситромицин, эритромицин, джозамицин и олеандомицин [Kallen BAJ, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. 2005].
В Клинических рекомендациях Российского общества акушеров и гинекологов 2009 г. для лечения хламидийной инфекции указаны макролиды спирамицин, рокситромицин и кларитромицин.

(Взято Хрянин А. А., Андреева И. В., Стецюк О. У., 2012)

Как видно из представленной таблицы для джозамицина не установлен единый диапазон дозирования и рекомендуемая длительность использования. Так рекомендации по применению варьировали: по 500 мг 2 или 3 раза в сутки, длительность приема — от 7 до 14-15 дней.
Современные отечественные клинические рекомендации советуют использовать при беременности: азитромицин, эритромицин, амоксициллин, спирамицин, джозамицин.

(Взято Хрянин А. А., Андреева И. В., Стецюк О. У., 2012)

Необходимо отметить, что клинические рекомендации не обладают юридической силой (в отличие от стандартов/протоколов лечения) [Кисина В. И., 2011].
Частота развития осложнений хламидиоза составляет – 40%.
В связи с этим, однократное назначение азитромицина в дозе 1 грамм оправдано только при свежей инфекции.
При персистирующей форме хламидийной инфекции применение одних антибиотиков, обладающих бактериостатическим действием и способных оказывать свое действие только на размножающиеся бактерии, как правило, недостаточно. При персистенции жизненный цикл хламидий приостанавливается на неопределенное время, использование антибиотиков в этом периоде не способно привести к гибели микроорганизмов, остановившихся в своем развитии. Необходимо длительное применение антибиотиков в действенной концентрации в сочетании с иммунокорректорами, т.к. у 75% больных при персистенции хламидий установлены различные нарушения иммунитета. Предлагается лечение таких состояний начинать с курса иммунотерапии: полиоксидоний; иммуномакс; интерферон-α2b. На фоне иммунотерапии начинается курс антибиотиков.
В случае неэффективности стандартной терапии убедительных данных о предпочтительной тактике лечения нет. Среди предложений – проведение повторного, либо назначение более длительного (до 10–14 сут) курса лечения доксициклином или одним из макролидов [Гомберг М.А., 2011].
Рекомендовано применение пульс – терапии (по 2–3 тура через 10 дней, по 7–10 дней каждый). Продолжительность каждого из прерывистых курсов и перерывов между ними соответствуют продолжительности двух-трех циклов развития хламидий. Излечение при пульс – терапии урогенитального хламидиоза при лечении бесплодных супружеских пар установлено у 79% пар после 1 курса; у 14% – после 2 курсов; у 7% – после 3х.
Предложен и непрерывный курс антибиотиков, соответствующий по продолжительности 7 циклам развития паразита: 21 – 28 дней (возможна смена препарата).
Указанные подходы позволяют поднять эффективность лечения персистирующей и рецидивирующей хламидийной инфекции до 90%.
Мнения, относительно обследования пациентов после терапии – противоречивые.
В ближайшие 2 нед после окончания лечения для определения излеченности следует использовать метод выделения хламидий в культуре клеток, потому что только он дает возможность определить наличие в организме пациента жизнеспособных форм хламидий.
Положительный результат остальных методов, включая полимеразную цепную реакцию или прямую иммунофлюоресценцию, не обязательно свидетельствует о том, что лечение было неэффективным, а может говорить лишь о том, что не произошла полная элиминация хламидий или их фрагментов. С помощью этих методов контроль излеченности проводится не ранее чем через 30 дней после окончания.
Также повторное обследование рекомендуется выполнить через 3 месяца, учитывая возможное заражение ИППП [European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. 2010].
Есть мнение, что препараты, рекомендованные для лечения хламидийной инфекции, обладают высокой эффективностью, поэтому пациенты не нуждаются в повторном обследовании на наличие C.trachomatis после завершения курса лечения (за исключением случаев сохранения симптомов или подозрения на реинфекцию).
Таким образом, на сегодня не разработан дифференцированный подход к диагностической и лечебной тактике при различных формах хламидийной инфекции, существование множества противоречивых установок и рекомендаций, отсутствие проспективных многоцентровых исследований. Все эти данные не дают основание полагать, что проблема лечения хламидийной инфекции в ближайшее время будет решена.

Список использованной литературы:
European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections. Revision date: July 2010
Immune responses associated with chlamydial HSP60 and MOMP/pgp3 antigen-specific antibodies of women with chronic endometritis and salpingitis / Ellinidi A.N., Ellinidi V.N., Davydova N.I., Anikeeva N.V., Kalinina N.M., Michnina E.A. // 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: program and abstracts. –  Barselona, 2007. – P. A74
Hjelholt A., Christiansen G., Johannesson T., Ingerslev H., Birkelund S. /Tubal factor infertility is associated with antibodies against Chlamydia trachomatis heat shock protein 60 (HSP60) but not human HSP60.// Hum Reprod. -2011 -40.
Kallen BAJ, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 2005; 20: 209–14.
Mol B.W., Dijkman B., Wertheim P., Lijmer J., van der Veen F., Bossuyt P.M./ The accuracy of serum chlamydial antibodies in the diagnosis of tubal pathology: a meta-analysis.//. Fertil. Steril.-1997.-67(6):1031-7.
Гомберг М.А./ Новые европейские рекомендации по ведению больных с хламидийной инфекцией Основные положения // ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ №4 (60)/2011
Кухтинова Н.В., Кротов С.А., Кротова В.А. /Рецидивирующие и хронические формы хламидофиллеза у детей: современные стандарты диагностики, клинические особенности, схемы семейной реабилитации// Кольцово. – 2004. – 88с.
Показатели системного иммунного ответа у женщин с хроническим сальпингоофоритом хламидийной и нехламидийной этиологии./ Михнина Е.А., Давыдова Н.И., Эллиниди А.Н., Дрыгина Л.Б.// Ж. акуш. и жен. болезн.–2012.–Т. LXI, N 1.–С.55- 60.
Протокол ведения больных. «Инфекции, передаваемые половым путем». «Урогенитальная хламидийная инфекция». Под ред. В.И. Кисиной. М.: Ньюдиамед. 2011. С. 164–191.
Хрянин А.А., Андреева И.В., Стецюк О.У./ Хламидийная инфекция в гинекологии и акушерстве: тактика ведения пациенток в соответствии с современными зарубежными и российскими рекомендациями// Гинекология Коллоквиум N03/12
Юрьев С.Ю. Механизмы формирования осложнений при беременности на фоне хронического урогенитального хламидиоза. Автореферат докт.мед.наук. 2006; Томск.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Гости могут загружать картинки размера 499KB, типы файлов: jpeg, pjpeg, png.