Современная терапия железодефицитной анемии

Михнина Е.А., д.м.н., гинеколог-эндокринолог

Анемия – заболевание, при котором снижается уровень железа в
сыворотке крови, костном мозге и других депо, в результате которого
нарушается образование гемоглобина, эритроцитов, возникает
гипохромная анемия и развиваются трофические расстройства в тканях
[Идельсон П.И. 1981].

Железодефицитная анемия (ЖДА) составляет 80% от
всех анемий.

001

Здоровая женщина ежемесячно во время месячных теряет в среднем
43,4 ±2,3 мл крови (у 11% кровопотеря превышает 80 мл, что равно 40 мг
железа). За всю жизнь при 400-500 менструациях женщина теряет около 32
литров крови [Baker W.F. 2000].

ЖДА у небеременных женщин репродуктивного возраста составляет
30,2% [WHO Library 2011], в пожилом возрасте 1,5 – 16,0% (каждая 6-я)
женщин страдают анемией [Blood, 1985].

Однако латентный дефицит железа встречается у женщин в 2 раза чаще
[Breymann C., 2002].

В России каждая пятая женщина (19,8%) имеет уровень гемоглобина в
крови ниже 120 г/л, среди беременных у 34,1% женщин гемоглобин крови
был ниже 110 g/L [Росстат, 2012]. После родов ЖДА сохраняется у 55%
женщин [Worldwide 1993–2005], самостоятельно восстанавливается
гемоглобин через 2 – 5 лет.

Классификация ЖДА по этиологическим факторам [Альперин
П.М., Митерев Ю.Г. 1983 г]:

• нутритивные (алиментарные) анемии при исходно
недостаточном уровне железа;

• анемии при повышенном расходе железа в организме (при
беременности, лактации, росте и созревании);

• при недостаточной резорбции железа;

• постгеморрагические анемии;

• при перераспределении железа в результате инфекции (при
воспалительных и опухолевых процессах);

• при нарушении транспорта железа (гипотрансферринемические и
атрансферринемические)

Патологические потери железа:

Ежедневная минимальная потеря крови (5-10 мл за сутки)
приводит к месячной потере крови 200-250 мл, что соответствует 100-125 мг
железа. Это:

– кровопотери из желудочно-кишечного тракта: при эрозии
слизистой оболочки желудка, грыже пищеводного отверстия
диафрагмы, язве желудка или двенадцатиперстной кишки,
дивертикулах различной локализации, хроническом энтерите, геморрое,

– при носовых кровотечениях,

– эндометриозе,

– длительном приеме ацетилсалициловой кислоты

007

Потребность в железе при беременности
– от 0,8 мг/сутки с 10 недель и до 7,5 мг/сутки перед родоразрешением (от 420 до 1240 мг)
– потеря железа на протяжении беременности: 170 мг
– на увеличение массы циркулирующей крови расходуется около 500 мг железа
– мать передает ребенку около 270 мг и в плаценту 90 мг
– при физиологической кровопотере в родах – в среднем 150 мг железа [Milman N. 2012]
– при лактации – 0,5–1 мг железа в сутки [Milman N. 2006]
Дефицит железа при беременности сочетается с дефицитом белка и способствует развитию плацентарной недостаточности, увеличению числа преждевременных родов, рождению маловесных с врожденным дефицитом железа детей [Cogswell ME, 2003; Радзинский В.Е., 2007]

Обмен железа
– у человека содержится около 3-4 г железа, количество которого сохраняется относительно постоянным
и регулируются исключительно его поступлением, а не выведением
– специальных механизмов для выведения железа нет
– в незначительных количествах железо выделяется через кишечник (0,3 мг/сут) и кожу, теряется с потерей волос, ногтей, мочой и потом (0,6-1,3 мг/сут) – это физиологические потери

– Суточная потребность в железе составляет для мужчин – 10 мг,
для женщин – 18 мг (для пожилых женщин – 10 мг)

Всасывание железа

в двенадцатиперстной кишке происходит захват железа щеточной каймой клеток слизистой оболочки, далее через мембрану транспортируется в клетку, где происходит образование запасов в клетке (ферритин) или освобождение из клетки в кровоток [Strai S.K.S. et al., 2002 г] с помощью трансферрина
Трансферрин – гликопротеин, синтезируется в печени и связывает только окисленное железо (Fe3+)

005

Железо из крови поступает в костный мозг, клетки печени и другие клетки (более 70 ферментов в организме содержат железо)
Резервное железо – ферритин – депонируется во всех тканях, в наибольшем количестве – в костном мозге (в эритроидных предшественниках), в печени (в макрофагах – клетках Купфера) и в селезёнке (в макрофагах красной пульпы)
Концентрация железа в головном мозге достигает 21,3 мг на 100 мг, тогда как в печени – всего 13,4 мг на 100 мг (П.А.Воробьев, 2000)

Клинические проявления анемии

006

Ферритин имеет оболочку – апоферритин – белок, образующий “скорлупу”,

в центре аккумулируется железо, ферритин окисляет Fe2+ в Fe3+

В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо

Диагностика анемии:

004
009

* – общая железосвязывающая способность крови (ОЖСК): количество железа, которое может быть связано трансферрином

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям
“Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний (ЖДС) у беременных и родильниц”, 2013 года
При проведении скрининга на ЖДС у женщин в 5-6 недель беременности или в более поздние сроки (при первичном обращении к врачу) необходимо определять не только:
– гемоглобин,
– эритроциты,
– гематокрит (процентное соотношение объема клеток крови в общем объеме крови (эритроциты составляют 99% в общем объеме клеток крови), в N = 35-45% (”густота крови”),
но и – сывороточное железо,
– коэффициент насыщения трансферрина железом,
– сывороточный ферритин

Связано это с широким распространением в популяции анемии воспаления, которая диагностируется только по повышенному уровню ферритина. В то время, как остальные показатели соответствуют железодефицитной анемии.
Это важно, так как требует отличного от терапии железодефицитной анемии подхода.

Объясняется это тем, что ферритин – белок острой фазы воспаления и при наличии воспалительного процесса (при лихорадке, остром и хроническом воспалении, ревматоидном артрите, при острых и хронических болезнях печени – гепатиты: В, С, аутоиммунных заболеваниях (АИТ, склеродермия и т.д.), курении, при беременности) маскирует дефицит железа, а выделяется из разрушающихся тканей
При этом повышение уровня ферритина происходит независимо от уровня железа, и не соответствует степени анемии (влияние субклинически протекающих инфекций)
Также ферритин – опухолевый маркер

Анемия воспаления
Анемия хронических заболеваний (воспаления) встречается до 25% от всех типов анемий, а при инфекционных, воспалительных и иммунных болезнях диагностируется до 70% случаев «anemia of inflammation» – «анемия воспаления» (АВ) D63 по МКБ 10 [Schilling R.F., 1991; Weiss G., Goodnough L.T., 2005]
У 71,4 % женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза выявлена ЖДА, у каждой шестой (16,2 %) – ЖДА сочеталась с АВ, а у 12,4 % – АВ [Хаятова З.Б. 2013]
Причина образования анемии воспаления в том, что при воспалении цитокины (IL-1α, IL-6) и липосахариды бактерий индуцируют синтез гепцидина гепатоцитами, который блокирует выход железа из клеток
023

(Гепцидин (hepcidin: место синтеза в печени (hep-) и антибактериальные свойства (-cidin) – ключевой железо – регуляторный гормон, снижает доступность железа как для микроорганизмов, так и для макроорганизма)

024

Эритропоэз
Эритропоэз происходит в костном мозге черепа, рёбер и позвоночника и ежесуточно требует от 20 до 25 мг железа, все это количество железа костный мозг получает за счет его повторного использования (из макрофагов)

в костном мозге эритропоэз от стволовой клетки до ретикулоцита происходит при взаимодействии с макрофагами и занимает 5 дней
012

1 – эритробласт
2-цитоплазма макрофага

Макрофаг снабжает эритробласты через пиноцитоз железом (из ферритина) и другими пластическими веществами (фолиевой кислотой), необходимых для развития эритроидных клеток
При воспалении цитокины (IL-1α, IL-6) подавляют пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников эритроцитов и снижают эндогенный синтез эритропоэтина в почках [Weiss G. 2009]

Анемия воспаления (АВ) и железо
Гепцидин блокирует выход железа из всех клеток. При этом:

железо, депонированное в энтероцитах, теряется при их слущивании (клетки живут всего 3-4 дня).
Но в макрофагах, гепатоцитах и других органах (поджелудочная железа, головной мозг) накапливается избыток железа
накопление гемосидерина в макрофагах

Связано это с тем, что при превышении железом объёма ферритинового депо, железо откладывается в апоферритине, ферритин превращается в гемосидерин (ржавчина!).

016

Развивается синдром перенасыщения железом, что сопровождается перекисным окислением липидов, белков и нуклеиновых кислот и проявляется токсическими свойствами [Britton R.S. 1996]

Синдром перегрузки железом
В клинике выявляются признаки гепатита, поражения суставов, сердца, органов внутренней секреции, развивается пневмосклероз, кардиопатии, артропатии, остеопороз, рак печени: у беременных отмечается преждевременное созревание и старение плаценты [Лубянова И.П. 1998; Старцева Н.В., Швецов М.В. 2008]

На фото легких представлена:
028

Бурая индурация легких, в ткани – скопление клеток – сидерофагов и сидеробластов (1), наблюдается разрастание соединительной ткани в альвеолярных перегородках, вокруг бронхов и сосудов (2)

Накапливается сначала ферритин, а затем и гемосидерин в макрофагах печени, селезенке, и в головном мозге, где концентрация железа достигает 21,3 мг на 100 мг, в печени – 13,4 мг на 100 мг [П.А.Воробьев, 2000]
Перегрузка железом приводит к активации звёздчатых клеток печени (липоцитов) и усилению синтеза коллагена типа I: цирроз печени
030

Накопление гранул гемосидерина в печени, поджелудочной железе, селезёнке, головном мозгу приводит к повреждению этих органов – гемохроматозу, что сопровождается недостаточностью этих органов (сахарный диабет, цирроз печени, сердечная недостаточность, недостаточность функции головного мозга и т.д.)
Ржавчина не имеет постоянного химического состава, приближённо её химическую формулу можно записать как Fe2O3·xH2O

Содержание железа в продуктах питания
Основным средством в профилактике анемии является сбалансированное и богатое белком и «железом», питание
Рацион здорового человека должен содержать примерно 20 мг железа
Из мясопродуктов всасывается 6% (гемовое) железа т.к. оно содержится в трудноусваиваемой трехвалентной форме, из растительной пищи — только 0,2%

При вегетарианском питании биодоступность железа снижается до 2 – 3%. Максимальное количество Fe, которое может всосаться из обогащенной железом пищи составляет 2,5 мг/сут [Идельсон Л.И., 1981]

Формы, в которых железо находится в пище: гемовое, ионное: Fe++, Fe+++
Гемовое железо присутствует только в продуктах животного происхождения в составе гемоглобина и миоглобина, в ЖКТ освобождается от белковых цепей и всасывается энтероцитами двенадцатиперстной кишки, усваивается наиболее эффективно
зрелый энтероцит 12 перстной кишки

Негемовое железо (в ионных формах) в природе находится в продуктах в 3-х валентной форме и не растворимо в щелочной среде тонкой кишки. В желудке кислота переводит трехвалентное железо в двухвалентное (Fe2+), которое растворяется в щелочной среде и поэтому легко всасывается. Попадая в двенадцатиперстную кишку и проксимальную часть тощей кишки, железо проникает в энтероцит.
Растворяясь, негемовое железо становится компонентом содержимого желудочно-кишечного тракта, биодоступность его при этом минимальна

029

Всасываемость железа и биодоступность солей железа
Тонкий кишечник состоит из 3х отделов.

Особенностью солей железа является образование нерастворимых соединений с пищевыми компонентами: танином (чай, кофе) и фосфатами (рыба, морепродукты), продукты, содержащие кальций и магний (творог, молоко и т.д.), а также с медикаментами (тетрациклин, антациды), которые затем выводятся с калом.

Рекомендации по профилактике железодефицитного состояния при беременности

Если перед беременностью содержание гемоглобина в крови ниже 120 г/л, ожидайте развитие анемии во время беременности, необходимо профилактическое лечение
Национальными комитетами здравоохранения многих стран разработаны рекомендации по профилактике железодефицитного состояния
В Дании рекомендуется профилактическое назначение препаратов железа для всех беременных женщин с 10 недели до родов в дозе 40-50 мг железа* [1]
В США предусмотрено рутинное использование 30 мг железа в сутки всем беременным [2], ВОЗ предлагает принимать 60 мг/сут железа в сочетании с 400 мкг/сут фолиевой кислоты всем беременным во II и III триместрах во всех регионах мира[3]
* элементарное железо
[1- Cogswell M.E., Parvanta I. et all. 2006; 2 – Milman N. 2006; 3 – Pasricha S.R., Flecknoe–Brown S.C. et all., 2010]

Для связывания с белками ион железа (II) превращается в ион железа (III), высвобождаются электроны при этом генерируют образование высокореактивных свободных радикалов, что и вызывает повреждение кишечного эпителия и обусловливает побочные эффекты

При приеме терапевтических доз препаратов железа свободные ионы железа выделяются в желудочно-кишечном тракте и проникают в кровь путем пассивной диффузии, что несет риск перенасыщения железом [Geisser и Mueller, 1987]

Побочные эффекты приема препаратов железа
Клинические проявления:
металлический вкус во рту, гастралгия, рвота, изжога, окрашивание слизистых и эмали зубов в темный цвет, кишечные колики, запоры (за счет связывания сероводорода, физиологического стимулятора перистальтики), диарея

Препараты железа, применяемые в России

Поколение
Особенности препаратов
Примеры препаратов
I
Неорганические формы (соли, оксиды)
Актиферрин, Гемофер, Конферон, Мальтофер, Сорбифер дурулес, Тардиферон, Фенюльс, Фербитол, Феррокаль, Ферроплекс, Феррум-лек
II
Органические соли
Железа глюконат, Ферронат (фумарат), Хеферол (фумарат)
III
Органические формы микроэлементов в сочетании с синергидными компонентами
Гемостимуллин (лактат), Тотема (глюконат с Mn и Cu) , Ферлатум (протеин сукцинилат)

Безопасный диапазон содержания железа в организме достаточно узок и строго контролируется для того, чтобы избежать как дефицит железа, так и его переизбыток, возможна токсичность, вплоть до летальных исходов [Anderson A.C., 1994]
Порог токсичности сульфата железа для человека составляет 200 мг/сутки, за период с 1983 по 2010 гг опубликовано более 200 исследований (MEDLINE) о нежелательных побочных эффектах и осложнениях при приёме FeSO4 – форме железа 1-го поколения

Сульфат железа

Сульфат железа – потенциальный токсикант – жесткий раздражитель ЖКТ, вызывающий интенсивной слущивание и некроз эпителия кишечника (однократный прием FeSo4 в дозе 80 мг приводит к повреждению тонкого кишечника [Troost F.J. et al., 2003]; в 83% биопсий желудка установлено наличие язвенных повреждений мукозного слоя [Abraham S.C. et al., 1999], что усиливает кровоточивость слизистой желудка
– гепатоцитотоксичен, ухудшает выживаемость клеток, снижает синтез ферментов (АТФ, ЛДГ, каспазы, АСТ, ГДГ [Gerets H.H. et al., 2009]
– тератогенен [Астахова А.В., Лепахин В.К., 2006]
– приводит к интоксикации мозга железом и обусловливает развитие неврологических нарушений [Maaroufi K.,et al., 2009]

025

Вследствие высокой токсичности с 2009 г. в России более не регистрируются препараты для беременных, кормящих, детей и пожилых содержащие FeSO4

Принципы терапии железодефицитной анемии:
– этиологические: устранить причину,
– патогенетические: введение железа (препараты на основе FeSO4 для категорий пациентов: беременные, дети, страдающие заболеваниями ЖКТ, запрещены во Франции, Швеции, Швейцарии, Финляндии)
– устранение гипоксии,
– предотвращение гемосидероза

Для повышения биодоступности фирмами производителями используются различные методические подходы
Применение одновременно при ЖДА препаратов меди, витаминов В1, В6, В9 (фолиевой кислоты), В12 не оправдано, так как не установлен их недостаток в организме и не выявлено влияние на эффективность терапии [Идельсон Л.И., 1981]

Железа гидроксид полимальтозат (Мальтофер) рассматривается как ятрогенная причина стойкой железодефицитной анемии, несмотря на проводимую терапию пероральными препаратами железа [Arvas A.et al., 2002; Mehta B.C. 2001, 2002; Nanivaderkar A.S. 2003]

Современные рекомендации для терапии железодефицитной анемии: использование препаратов 2 и 3 поколений – солей Fe: глюконат, лактат, сукцинилат (янтарная кислота), фумарат (фумаровая кислота)

Рекомендации по приему препаратов железа
– Препараты Fe лучше принимать натощак, за час до еды или через два часа после еды, при плохой переносимости — во время еды
– Препараты Fe в таблетках и драже не следует разжевывать, а жидкие лекарственные формы (сиропы) лучше применять через трубочку (окрашивания зубов в черный цвет)
– После приема препаратов Fe рекомендуется прополоскать полость рта, почистить зубы
– После нормализации уровня Hb в крови необходимо продолжить лечение препаратами Fe еще в течение 3 месяцев (нередко до 4–6 месяцев) в поддерживающей дозе (в 2–3 раза меньше терапевтической — обычно 60–80 мг) для восстановления запасов Fe в организме

Прием препаратов железа при анемии воспаления
Гепсидин блокирует выход железа из клеток повсеместно, включая внутренний эпителий, макрофаги, плаценту и другие типы клеток
Железо накапливается и создает условия в макрофагах, для размножения развития персистирующих внутримакрофагальных инфекций (микобактерии туберкулеза, хламидии, микоплазмы) [Paradkar P. et al., 2008]
Назначение препаратов железа оказалось фактором провоцирующим обострение пиелонефрита у 36,6% беременных женщин, возникающим через 1 – 4 недели от начала приема фетопрепаратов [Бурдина Л.В., 2003]
Усиленная продукция гепсидина у беременных женщин связана с хронической инфекцией, заболеваниями аутоиммунного характера и курением [Chełchowska M. et al., 2008]

Современная терапия железодифицитной анемии, в том числе анемии воспаления

Разработана липосомная технология, представляет нанотехнологию, применяемую в медицине
При этом железо помещают в липосому, что способствует доставке железа в костный мозг
Технология основана на использовании липосом, состоящих из фосфолипидов

021

Фосфолипидные мембраны, состоящие из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина спонтанно превращаются в сферические пузырьки (с двойными стенками)
Пирофосфат железа (III) – фосфорнокислое железо Fe4(P2O7)3 помещается в липосому

022

Липосомы нетоксичны, лишены антигенных свойств, надежно укрывают свое содержимое от контакта с иммунной системой, не контактируют со слизистой и химическими веществами, связываются в тонком кишечнике с хиломикронами и транспортируются в лимфатическую систему, затем в кровь и в печень [Нанотехнологии. Третьяков Ю.Д., 2008]

Липосомное железо
– не взаимодействует с компонентами пищи
– не раздражает слизистые оболочки
– устойчиво к соляной кислоте желудка
– всасывание происходит в тонкой кишке
– не вызывает побочные эффекты

Всасывание липосом в кишечнике
осуществляют не клетки щеточной каймы двенадцатиперстной кишки, а М-клетки (микроскладчатые – M cells) – специализированные эпителиальные клетки, лимфоидных фолликулов или лимфоидных бляшек (пейеровых, Peyer), которые селективно захватывают липосомы и передают их лимфоцитам, макрофагам, передающим железо в лимфатическую систему. Располагаются М-клетки на всем протяжении тонкого кишечника, поэтому всасываемость происходит не только в двенадцатиперстной кишке, а на протяжении всего тонкого кишечника

020

Пейерова бляшка в стенке кишки: а – общий вид; б – упрощённая схема; 1 – энтероциты (эпителий кишки); 2 – М-клетки; 3 – T-клеточная зона; 4 – B-клеточная зона; 5 – фолликул

К препаратам липосомного железа относится
Липосомальное железо (30 мг) с витамином C
Реакция организма на терапию железом происходит через:
12 – 24 часа Восстановление железосодержащих
ферментов
30 – 48 часов Ответ кроветворящих органов (эритропоэз)
48 – 72 часа Ретикулоцитоз
4 – 30 дней Повышение уровня Hb
1 – 3 месяца Пополнение запасов железа

Выводы: таким образом:
1) современная терапия железом: соли глюконата, лактата, сукцинилата (янтарная кислота), фумарата (фумаровая кислота) – Ферретаб® комп (содержащий 50 мг 2-валентного железа и 0,5 мг фолиевой кислоты, пролонгированный, прием 1 раз в сутки) [Башмакова Н.В. с соавт., 2004; Коновалова В.И. и соавт., 2004] и липосомное железо (Сидерал форте) [Verdon F., 2003];
2) при анемии воспаления возможно использование только липосомного железа, всасывающегося через лимфатическую систему и не наносящего вреда организму (Сидерал форте).

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Гости могут загружать картинки размера 499KB, типы файлов: jpeg, pjpeg, png.

Современная терапия железодефицитной анемии: 5 комментариев

    • Здравствуйте, Иван!

      Никакого официального запрета на рекомендации БАД врачами не установлено.
      Процедура регистрации веществ в качестве лекарственных препаратов имеет свои этапы и бюрократические сложности. Причины, по которым новая и не имеющая на сегодня аналогов лекарственная форма известных (и разрешенных в РФ в качестве лекарственных средств) соединений железа не получила пока официальной регистрации в качестве ЛС, не известны. Однако, доступны результаты исследований практики применения липосомных форм железа для терапии анемии воспаления – состояние специфическое и не поддающееся коррекции имеющимся арсеналом препаратов железа, одобренным в качестве ЛС в РФ. Наука идет вперед. Новые подробности требуют новых подходов к терапии.
      Можно относиться к этому обстоятельству (статус Силдерал форте в качестве БАД), как к вопросу времени.

      С уважением, ЕМихнина

      • Вы написали:
        “Железа гидроксид полимальтозат (Мальтофер) рассматривается как ятрогенная причина стойкой железодефицитной анемии, несмотря на проводимую терапию пероральными препаратами железа [Arvas A.et al., 2002; Mehta B.C. 2001, 2002; Nanivaderkar A.S. 2003]”
        У знакомой была ЖДА средней степени и врач назначила как раз Мальтофер 200 мг в сутки. Заодно объяснила различия в препаратах железа, в том числе и про Сидерал рассказала (его моей знакомой подруга посоветовала), что эффективность не доказана и никаких сравнительных исследований с другими препаратами железа у него не было.
        А по окончании лечения Мальтофером – гемоглобин 122

        • Здравствуйте, Иван!

          Если речь идет не об анемии воспаления, имеющей особый механизм возникновения, то любые усвояемые организмом формы железа будут в той или иной степени эффективны. В том числе и препарат Мальтофер.
          Вопрос, какой ценой для здоровья? Побочные эффекты солей железа подробно описаны в статье.
          По поводу отсутствия клинических данных об эффективности липосомной формы железа, и в частности Сидерал Форте, существует ряд медицинских исследований, с данными которых можно ознакомиться. Смотрите картинки с презентацией данных ниже.
          И еще раз акцент на ключевом моменте статьи: терапия анемии воспаления не только неэффективна всеми существующими препаратами железа 1,2,3 поколений, но и опасна для здоровья, вплоть до летального исхода! Одновременно с этим, прием липосомной формы железа при других формах железодефицитной анемии безопасен с точки зрения побочных эффектов и показал свою эффективность в восполнении депо железа в организме пациентов.
          В связи с этим, при железодефицитной анемии невыясненной этиологии или с сомнительным диагнозом, требующим уточнения, препаратом выбора является липосомное железо (по принципу “не навреди”).
          С уважением, ЕМихнина

          Присоединенная картинка:

          • С уважением, ЕМихнина

            Присоединенная картинка:

Page 1 of 11