Невынашивание беременности ранних сроков

Привычные или повторные имплантационные потери

Михнина Е.А., д.м.н., врач акушер – гинеколог

Одна из актуальных социальных проблем сегодня – бездетность. Снижение здорового потенциала общества нарушает воспроизводство населения. Однако проблемы, приводящие к репродуктивным потерям, начинаются еще в доимплантационный период.
Настоящий обзор посвящен проблемам доимплантационных нарушений, а также патологии процессов имплантации и развития эмбриона на ранних сроках беременности.

Нарушения овуляции и формирования зиготы

Подсчитано, что при овуляции из 100 потенциальных плодов погибает 16, далее из 84 оплодотворенных яйцеклеток в 1 неделю гибнет 15, при имплантации – еще 27, во вторую неделю – еще 5, с 3 по 6 неделю – 2,9; между 7 и 10 неделями – 1,7; затем темп составляет 0,5 плода в неделю (11-14 недель); – 0,3 с 15 по 18 неделю и с 19 недель – 0,1 в неделю.
К 40 неделям остается 31, погибает 69.
Беременность (graviditas) у женщины разделена на триместры:
1й – триместр: эмбриональный период (до 14 недель);
2й – ‒ фетальный период (15-27 недель);
3й- – антенатальный период (28-40 недель).

В первом триместре преобладают эндокринная и хромосомная патология. Любое инфекционное заболевание матери в эмбриональном периоде является серьезной угрозой для несформировавшейся плаценты и развивающегося эмбриона, приводит к различным эмбриопатиям, инфицированию плодного пузыря, раннему выкидышу, воспалительным осложнениям.
Во втором (раннем фетальном) триместре основной причиной невынашивания беременности служит инфекционная патология последа (возможна латентная персистенция некоторых вирусных агентов в хориальном эпителии плаценты) [19].
В третьем триместре выявляются циркуляторно-дистрофические процессы, обусловленные экстрагенитальными и акушерскими заболеваниями матери [4].
Согласно определению ВОЗ под привычным выкидышем подразумевают наличие в анамнезе женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроки до 22 недель. Но в России принято считать привычным невынашиванием беременности (ПНБ) два последовательных выкидыша [2].
При ПНБ эндокринные нарушения установлены почти у половины обследованных – 45,1%, преимущественно гиперандрогенемия и лютеиновая недостаточность.
У женщин с высоким уровнем ЛГ в крови в фолликулярную фазу цикла (более 10 ME/л) установлена наиболее высокая частота самопроизвольного прерывания беременности – 64%.
Известно, что зрелые половые клетки человека – сперматозоиды и яйцеклетки (ооциты) – гаплоидны, т.е. несут одинарный набор хромосом. “Генотип гаметы” формируется в проэмбриональный период онтогенеза, когда яйцеклетка находится еще внутри фолликула. В результате мейоза происходит процесс редукции числа хромосомных гамет. Соматические клетки имеют диплоидный набор генов, все хромосомы продублированы. Один набор хромосом наследуется от матери, второй – от отца.
Ооцит не может быть оплодотворен до предовуляторного пика ЛГ и начала мейоза [26].
Согласно теории десинхронизации процессов созревания и овуляции [11] возобновление мейоза, блокированного на стадии диплотены еще во внутриутробном периоде развития, инициируется преовуляторным подъемом содержания ЛГ, синхронизирует два, причинно не связанных между собой явления: созревание яйцеклетки и овуляцию, обеспечивая выход зрелой, готовой к оплодотворению гаметы. Индукция реинициации мейоза может произойти и при незначительном подъеме содержания ЛГ, в то время как для осуществления овуляции требуется его полноценный выброс [24].
Десинхронизация процессов чаще возникает при смене ановуляторных и овуляторных циклов [28], что встречается, например, у женщин, проживающих в более северных широтах [13] и подтверждается сезонным варьированием нарушений менструального цикла и увеличением частоты встречаемости некоторых видов хромосомных болезней (синдром Дауна, Клайнфельтера, Турнера и т.д.) и пороками развития ЦНС (анэнцефалия и др.).
Для осуществления овуляции требуется достаточно большое выделение гонадотропинов. Если этого не происходит, рост фолликула происходит медленно и не достигает требуемой величины, происходит задержка овуляции и внутрифолликулярное перезревание (“старение”) яйцеклетки, сопровождающееся рядом изменений овоплазмы, в частности – кортикального слоя, обеспечивающего “блок полиспермии”, а также структур, ответственных за сегрегацию хромосом, прежде всего – аппарата митотического веретена. Наиболее частым следствием этих нарушений является гибель гаметы, ее неспособность к оплодотворению или формируется зигота с несбалансированным хромосомным набором. При увеличении времени между овуляцией и оплодотворением возникает эффект постовуляторного перезревания. Главную роль в возникающих при этом нарушениях играет развитие дегенеративных изменений цитоплазматических структур, в частности нитей веретена, с последующим возникновением числовых или структурных аберраций.
Большая часть аберраций – 60-90% является результатом нарушений, возникающих в первом делении созревания, т.е. в возобновляющих мейоз ооцитах зрелых фолликулов и выявляется во всех клетках организма [30].
Установлено, что с возрастом происходит изменение характера и уровня секреции гонадотропинов, обусловленное изменением характера синтеза эстрогенов и снижением чувствительности к ним гипоталямуса. После 35 лет до половины менструальных циклов у женщин приобретают характер ановуляторных.
Длительные и неравномерные менструальные циклы с поздней овуляцией, продление времени между овуляцией и оплодотворением приводят к возникновению хромосомных аномалий, возникающих в результате замедления мейоза и нарушениями кроссинговера [25].
В результате слияния двух половых клеток (гамет): одной – мужской, и одной – женской, образуется зигота. Через 30 часов после оплодотворения человеческая зигота начинает делиться.
Под хромосомными аномалиями понимают нарушения в численном составе хромосомного набора или изменения структуры отдельных хромосом. К численным аномалиям (класс геномных мутаций) относят нарушения плоидности (триплоидия, тетраплоидия) и нарушение числа хромосом (трисомия, когда имеется в наборе дополнительная хромосома и моносомии, когда отсутствует какая-либо хромосома в диплоидном наборе). Группа структурных перестроек – самая многочисленная, это класс хромосомных мутаций (транслокации робертсоновские и реципрокные, инверсии, концевые и интерстициальные делеции и дубликации, дицентрические и кольцевые хромосомы и др.).
Аномалии хромосом после оплодотворения (зиготического происхождения) приводят к нарушению лишь части клеток (мозаицизму) и встречаются в 10% случаев.
У человека общая частота возникновения хромосомных аномалий достигает 55% (т.е. более половины зигот имеют хромосомные аномалии).
При формировании зиготы возможны нарушения плоидности – в эмбрион попадает лишний комплект. Возможна геномная аномалия, при которой в зиготе нормальное количество хромосом – диплоидный набор – однако оба эти набора – от одного родителя – партеногенез: гиногенез (два женских набора хромосом формируют зиготу) или андрогенез (два мужских набора). Андрогенетические эмбрионы (унаследовавшие только отцовские наборы хромосом) и андрогенетические триплоидные эмбрионы (унаследовавшие два отцовских и один материнский набор) у человека образуются регулярно.
Известно, что за раннее формирование эмбриона отвечают женские гены, а за формирование структур, необходимых для имплантации – плаценты, ворсин хорионической оболочки – мужские. Такое разделение функций служит естественным барьером на пути формирования партеногенетических или андрогенетических эмбрионов. Без женской порции генов эмбрион вообще не развивается, а без мужской – начнет развиваться, но не сможет имплантироваться и быстро погибнет.
По мере перехода от геномного к молекулярному уровню повреждений и перехода от начальных к завершающим этапам онтогенеза характер преобладающих репродуктивных нарушений изменяется.
При сочетании разного набора хромосом и патология бывает различной. У триплоидов, которые получили два материнских набора и один отцовский, развитие пойдет, но будет аномальным, и закончится самопроизвольным абортом. У триплоидов с одним материнским набором и двумя отцовскими развитие эмбриона также будет неправильным, но сформируются структуры, нужные для имплантации. Два отцовских комплекта приведут к очень быстрому образованию плаценты, с высоким риском ее перерождения в раковую опухоль, развивается неполный пузырный занос. При полном пузырном заносе отсутствуют ткани эмбриона. Прогноз хуже, материнских генов нет, развитие плаценты ничто не ограничивает, и ее рост может стать злокачественным.
Оплодотворение двумя материнскими наборами хромосом происходит прямо в яичниках и приводит к развитию опухоли-тератомы. Тератомы состоят из капсулы, внутри которой развиваются структуры разных органов – волосы, зубы, и т.д..
Под действием специфического отбора отметается подавляющая часть патологических зигот. При этом в виде доимплантационных потерь спонтанных абортов и мертворождений элиминируется до 95-99% зигот. Доля инаппарентных беременностей составляет 67 – 78%. Показано, что более 15% беременностей завершаются ранними или поздними выкидышами, из которых 45% – вследствие эффекта хромосомных аномалий; более 2% беременностей – мертворождением, из которых около 7% – вследствие эффекта аномалий хромосом.
Среди новорожденных детей частота хромосомных аномалий составляет 0,7-0,8%, при этом аномалии в системе половых хромосом около 0,3%, трисомии аутосом – 0,16%, структурные перестройки – 0,24%.
Давно известно, что снижение внутриутробной заболеваемости, перинатальной и детской смертности зависит в большей степени от снижения частоты патологических зачатий [29].
Однако в условиях гормональной коррекции репродуктивной функции происходит “спасение” атретических фолликулов с начавшимся атретическим процессом и вовлечение их в овуляцию. Анализ хромосомных нарушений в культивируемых вне организма ооцитах групп женщин с синдромом поликистозных яичников, получавших и не получавших стимуляцию (кломифен и хорионический гонадотропин) показал, что у “стимулированных” женщин в яйцеклетках, находящихся на стадии 2-го деления созревания, достоверно чаще наблюдаются числовые аберрации и дегенеративные изменения хромосом. Последующая овуляция и оплодотворение таких гамет могут привести к формированию аномальных зародышей [12].
На основании вышеизложенного действие гормонов и оральных контрацептивных препаратов логично связывают с нарушением во времени процессов оплодотворения. Обычно различают задержанное оплодотворение, вызванное изменением преовуляторных процессов, когда яйцеклетка находится в фолликуле после своего созревания; и обусловленное постовуляторными нарушениями, когда задерживается слияние пронуклеусов (ядер гамет). Описано задержанное оплодотворение, связанное с увеличением времени пребывания спермиев в женских половых путях [27].
При ПНБ у 14,5% женщин и у 8,1% мужчин выявлены грубые хромосомные аномалии.
Меньше 1% спонтанных абортусов с аномалиями хромосом происходит от родительских пар, в которых хотя бы один из супругов является носителем сбалансированных транслокаций. Подавляющее большинство носителей сбалансированных транслокаций является клинически здоровыми. Регулярное возникновение аномальных гамет у носителей транслокаций связано с невозможностью симметричного конъюгирования транслоцированных хромосом в мейозе, что приводит к неравномерному распределению генетического материала в гаметах. При гомологичных транслокациях все гаметы аномальны, и в этих случаях все беременности кончаются спонтанными абортами [10].
Хромосомные аномалии, сопровождающиеся дисбалансом хромосомного материала у их носителей, вызывают различные аномалии развития. Они концентрируются в основном в следующих клинических группах: дети с врожденными пороками развития (ВПР – около 10%), новорожденные дети с множественными ВПР (более 50%), дети с олигофренией и признаками дисэмбриогенеза (15-20%), пациенты с нарушениями половой дифференцировки (20-50%), случаи женского бесплодия (до 50% при первичной и до 15% при вторичной аменореях), случаи мужского бесплодия (10-15%), супружеские пары с отягощенным акушерским анамнезом (3-5%).
Наиболее часто при “внутрифолликулярном перезревании” диагностируется трисомия по хромосоме 21 (синдром Дауна).

Патология эндометрия в репродуктивном цикле

У женщин с ПНБ недостаточности созревания эндометрия разными авторами отводится до 85% [15; 31].
Обусловлено это тем, что расстройства гипофизарной регуляции приводят к вторичной гипофункции яичников, проявляющейся не только неадекватным созреванием фолликула, но и недостаточной секрецией эстрадиола в пролиферативную фазу, формированием неполноценного желтого тела и его неспособностью продуцировать достаточные количества прогестерона. Возраст желтого тела запрограммирован на клеточном уровне и инициируется во время овуляции. Низкий уровень прогестерона в плазме крови в лютеиновую фазу цикла в сочетании с нарушением созревания эндометрия выявляется почти у 40% обследованных женщин с самопроизвольными выкидышами в анамнезе, а у 81% женщин при беременности, закончившимися самопроизвольными выкидышами, уровень прогестерона в крови был ниже, чем у здоровых беременных. Предполагается, что прогестероновая недостаточность на ранних сроках у этих женщин сохраняется на протяжении всей беременности и с трудом поддается коррекции.
Однако функция желтого тела характеризуется не только уровнем прогестерона, но и концентрацией эстрогенов в крови. При ПНБ в крови обнаружено снижение уровня эстрадиола в лютеиновую фазу цикла.
Успех беременности во многом зависит от трансформации спиральных артерий в эндометрии и адекватной имплантации.
Для успешной имплантации созревание эмбриона должно быть синхронизировано с созреванием эндометрия.
При нормальном строении эндометрия беременность наступала у 50% наблюдавшихся женщин, в то время как при задержке развития эндометрия – лишь у 9%.
Наиболее восприимчив эндометрий к принятию яйцеклетки на 5-7 день после пика ЛГ. На поверхности эндометрия формируются пиноподии, повышается продукция некоторых цитокинов и факторов роста, появляются интегрины, молекулы адгезии, антигены комплекса гистиосовместимости (преимущественно 1 класс) и др.
Предполагают, что ростовые факторы (VEGF – фактор роста эндотелия сосудов, EGF – epidermal growth factor и FGF – фактор роста фибробластов), играющие важную роль в имплантации и неоангиогенезе, моделируют инвазивную способность трофобласта (состояние местного иммунитета у здоровых женщин и при гинекологической патологии будет рассмотрено в отдельном обзоре).
В результате митотического деления зиготы образуются бластомеры. Образование, содержащее от 12 до 32 бластомеров, называют морулой. Спустя 3-4 дня после оплодотворения, когда число клеток морулы достигает 16, они начинают дифференцироваться на трофобласты и эмбриобласты. В результате образуется бластоциста. Известно, что бластоциста попадает в полость матки на 4—5-е сутки эмбрионального развития, подвергается хэтчингу (выходу эмбриона из «блестящей оболочки» (zonae pellucidae). На поверхности бластоцисты обнажаются рецепторы, вовлеченные во взаимодействие бластоцисты и эндометрия. Как и клетки поверхностного эпителия эндометрия, бластоциста обладает полярностью.
На 6 день после овуляции происходит первый контакт бластоцисты с эпителием матки, на 7 день начинается прикрепление (адгезия) и инвазия бластоцисты в эпителий и строму эндометрия.
Клетки эндометрия не фагоцитируются и не разрушаются, а как бы «отодвигаются». Освободившееся место занимает эмбрион. Эта фаза процесса имплантации носит название «аваскулярной», или иначе – «гистиотрофной» и является наиболее уязвимой.
Такие факторы, как вирусы, внутриклеточные паразиты (хламидии, микоплазмы) и антитела могут нарушать полноценность имплантации.
Между 10 и 13 днем после овуляции между пролиферирующими клетками трофобласта начинают образовываться лакуны, которые в дальнейшем будут увеличиваться, сливаться и преобразовываться в межворсинчатое пространство плаценты. Именно с этого момента начинается активный контакт с плазмой матери, а значит, и циркулирующими антителами. У зародыша 7,5 дней элементы трофобласта дифференцированы и представлены участками синцития и цитотрофобласта. Формирование первичных ворсинок плаценты, состоящих только из трофобласта наблюдается в конце второй недели.
К 21 дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуализированы, устанавливается маточно–плацентарный кровоток.
При беременности возникает уникальная система трех эндотелиальных поверхностей – фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта, выстилающего межворсинчатое пространство.
Нейродистрофия эндометрия, обусловленная неоднократными выскабливаниями, хронической персистенцией инфекции и гормональной дисфункцией являются не только факторами риска невынашивания беременности, но и ранней плацентарной недостаточности [8; 9].

Гемостазиология при имплантации эмбриона человека

По данным разных авторов в основе 40—60% случаев эмбриональных потерь лежат тромбофилии [7; 16; 20; 21; 22; 23].
Иммунологические и тромбофилические нарушения являются признанными как причины невынашивания и нарушения имплантации в программах ЭКО.
Локальные механизмы, лежащие в основе ранних имплантационных потерь, при тромбофилиях изучены мало.
Термин «тромбофилия» означает предрасположенность к тромбозу в результате наследственных или приобретенных дефектов в состоянии свертывающей и фибринолитической систем крови. В настоящее время к наиболее изученным и распространенным тромбофилиям относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и генетические факторы, включающие различные мутации и полиморфизм генов системы гемостаза [мутация Лейдена, протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHF), фибриногена, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), наследственный дефицит антитромбина III и др.].
Роли антифосфолипидного синдрома в привычных проимплантационных потерях отводится от 27 до 42% [2; 6; 17].
Под антифосфолипидным синдромом (АФС) понимают сочетание антифосфолипидных антител (АФА) с артериальными и венозными тромбозами, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами, синдромом потери плода.
Учитывая сложный патогенез репродуктивных потерь, последние годы используется термин «Синдром потери плода» (СПП), который является более широким понятием, чем ПНБ, и включает:
– один или более самопроизвольный выкидыш на сроке 10 недель и более;
– мертворождение;
– смерть недоношенного плода как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности;
– три или более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии, в том числе – неудачные попытки ЭКО.
АФС может носить как спорадический, так и наследственный характер. Развитие АФС связывают с носительством локусов DR 4, DR 7, DRw 53, DRB 1 системы HLA. Существует мнение, что для АФС более характерен аутосомно-доминантный тип наследования.
Активное участие в процессе имплантации принимают фосфолипиды (ФС) клеточных мембран. В норме отрицательно заряженные фосфолипиды на поверхности клеток являются сигналом для разрушения клеток макрофагами и локальной активации свертывания крови. Трофобласт — единственная ткань, клетки которой длительно экспонируют на своей поверхности отрицательно заряженные фосфолипиды. Отрицательно заряженный фосфатидилсерин трофобласта покрыт, как ковром, естественным антикоагулянтом — аннексином V. Аннексин V, известен также как плацентарный антикоагулянтный протеин (PAP I), принадлежит семейству кальций-зависимых белков, связывающих фосфолипиды. Сродство аннексина V к ФС в 1000 раз выше, чем протромбина.
Молекулы аннексина V образуют на поверхности трофобласта межмолекулярные комплексы с множеством соединений по типу «ковра».
В основе патогенеза АФС лежит процесс тромбообразования, индуцируемый взаимодействием АФА с фосфолипидами мембран тромбоцитов, эндотелия и фосфолипид-связанными белками плазмы. АФА могут вырабатываться к различным отрицательно заряженным и нейтральным фосфолипидам мембран тромбоцитов и эндотелия – кардиолипину (КА), фосфатидилинозитолу (ФИ), фосфатидилсерину (ФС), фосфатидиловой кислоте (ФК) и фосфатидилхолину (ФХ).
Основной фракцией АФА являются АКА (антикардиолипиновые антитела). Эти антитела обнаруживаются при различных аутоиммунных заболеваниях (АИЗ). Частота обнаружения АКА у женщин с ПНБ в России составляет 28-31%, и практически у всех обнаруживают вирусоносительство. При диагностике АФС определяются антитела (АТ) классов G, A, M. При АФС более часто встречаются АКА – IgG и IgA, чем – IgM.
Для связывания АКА с антигеном (Ag) требуется сывороточный кофактор – b2 – гликопротеин (ГП) I (аполипопротеин Н), который обладает естественной антикоагулянтной активностью. АФА, присутствующие в сыворотках больных АФС, на самом деле распознают Ag -детерминанты не кардиолипина, а конформационные эпитопы (эпитоп – короткий пептидный сегмент,
который распознается иммунной системой), формирующиеся в процессе взаимодействия b2-ГП I с кардиолипином.
АТ к b2 – ГП I могут относиться к классам G, M и A. Обнаружение АТ класса M является индикатором начинающихся АИЗ, тогда как АТ класса IgG обнаруживаются при прогрессировании ранее манифестировавших АИЗ. АутоАТ к b2 – ГП I описаны при различных АИЗ.
АФА нарушают межмолекулярные связи и удаляют аннексин V, оставляя места для связывания с протромбином. АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта.
Из АФА клинически наиболее значимыми являются волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кофактору b2-ГП I, антитромбиновые антитела и антитела к аннексину V.
Повреждающее действие АФА могут осуществлять несколькими путями:
– изменяются адгезивные характеристики предимплантационного эмбриона;
– нарушается слияние синцития;
– снижается глубина инвазии трофобласта;
– подавляется продукция хорионического гонадотропина;
– усиливаются тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания. Последний момент объясняет положительный эффект от антикоагулянтной терапии с самых ранних сроков. Эти механизмы также позволяют объяснить неудачные попытки искусственного оплодотворения и пересадки эмбриона у женщин с АФА.
Циркуляция АФА чаще обнаруживается у пациенток в группе ранних выкидышей (43,1%), в группе поздних выкидышей – у 22,4% и в группе ранних преэмбрионических потерь – у 35,7% [2].
Риск потери плода у женщин с волчаночным антикоагулянтом (ВА) и/или АФА может достигать 28% в отличие от 7% в общей популяции [7].
При лечении АФС концентрация АКА может меняться, а может оставаться на прежнем уровне.
Следствием мутации фактора V Leiden становится нарушение функционирования протеина С, представляющего важнейший естественный антикоагулянтный путь. Значимо и влияние этой мутации на фибринолиз. Мутация фактора V Leiden обусловливает пожизненный риск тромбозов, для манифестации которых необходимы дополнительные факторы (прием гормональных контрацептивов, беременность, оперативные вмешательства, иммобилизация и т.д.).
Мутация протромбина G20210А сопровождается повышением уровня протромбина (более 115%). Риск возникновения тромбоза при этой мутации повышается в три раза.
Мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) приводит к повышению концентрации гомоцистеина в крови. Гомоцистеин не является структурным элементом белков и не поступает в организм с пищей. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. При гипергомоцистеинемии гомоцистеин связывает весь оксид азота, в циркуляторном русле появляется немодифицированный гомоцистеин, который подвергается аутоокислению с образованием супероксида водорода, супероксидных и гидроксильных радикалов. Запускается перекисное окисление липидов. Это приводит к повреждению эндотелия, образованию разрывов. Развиваются нарушения каскада коагуляционных механизмов.
Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот.
Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).
Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является MTHFR.
Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida).
Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе.
Высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) установлена у женщин с СПП: 55,7%; с ранними – 55,6%, и поздними выкидышами – 62,3%. У женщин с ранними преэмбриональными потерями при неоднократных попытках ЭКО частота мультигенных форм тромбофилии составляет 39,3-60,7%. Более чем у половины из них обнаруживался гомо- и гетерозиготный полиморфизм гена PAI–1 (50,0-69,1%), тромбоцитарного рецептора GpIa (52,7%), фибриногена (41,8%), а также мутация MTHFR С677Т (35,7%); циркуляция АФА была выявлена у 34,5% пациенток [5].
При тромбофилиях общим в механизме имплантационных потерь считается чрезмерная активация свертывания крови, дисбаланс в состоянии свертывающей системы крови, эндотелиопатия, локальные геморрагии и микротромбы в области инвазии бластоцисты.
Учитывая, что нарушения, связанные с тромбофилией, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, важно еще до зачатия проводить профилактику возможных осложнений.

Инфекционная патология матери

Для плода инфекционная патология матери никогда не проходит незаметной, она может проявляться локально или являться причиной генерализованного внутриутробного заболевания.
Инфицирование фето-плацентарной системы при беременности возможно по: 1) восходящему, 2) гематогенному и 3) нисходящему пути.
Предрасполагающими факторами восходящей инфекции служат нарушения влагалищного биоценоза и исходная патология шейки матки (истмико-цервикальная недостаточность, выявляемая у 8,2- 20% женщин, или выраженная эктопия шейки матки/ эктропион). Все микроорганизмы, колонизирующие генитальный тракт женщины могут явиться причиной восходящей инфекции. Генитальная инфекция – типичный пример восходящей инфекции, источником которой является влагалище. Для воспалительных заболеваний гениталий в акушерстве и гинекологии наиболее характерна полимикробная этиология возбудителей с преобладанием условно-патогенных микроорганизмов, входящих в состав нормальной микрофлоры влагалища. Обнаружение значительного количества микробов – ассоциантов представляет значительные трудности для диагностики и рациональной этиотропной терапии. Из-за того, что M.hominis и U.urealiticum являются частью нормальной влагалищной флоры, их истинное этиологическое значение не определено. В 30-40% случаев микробиологическая диагностика при эндоцервицитах не совершенна, не удается выявить возбудитель.
Распространение микробов по ходу репродуктивного тракта возможно лишь до 15-16 недель беременности, так как только до этого срока беременности полость матки сохраняется в качестве анатомического образования. В последующем происходит слияние deciduas vera и deciduas capsularis в единый слой децидуальной ткани – deciduas parietalis. В результате такого слияния полостью матки становится полость плодного пузыря [4]. Существенная роль в процессе инфицирования принадлежит сперматозоидам.
Во втором и третьем триместрах беременности восходящее распространение вагинальной микрофлоры возможно лишь посредством трансмембранозного обсеменения околоплодных вод.
Нормальная беременность характеризуется отсутствием выраженного материнского клеточно-опосредованного иммунитета против чужеродных антигенов плода. Поэтому механизмы защиты от вирусов и грибов при беременности резко ослаблены, так как необходим клеточно-опосредованный иммунный ответ. Вместе с тем защитные функции иммунной системы беременной женщины, обусловленные синтезом антител, не только не снижаются, но даже активизируются в отношении патогенных бактерий.
Гематогенный путь инфицирования является наиболее характерным для возбудителей основной группы TORCH-инфекций.
TORCH – комплекс, аббревиатура инфекций, которые при значительном разнообразии структурных и биологических свойств возбудителей вызывают у детей при внутриутробном заражении сходные клинические проявления, а впоследствии и стойкие структурные дефекты многих органов и систем и особенно центральной нервной системы:
T – (Toxoplasmosis) токсоплазмоз;
O – (others) другие бактерии и вирусы: β-гемолитические стрептококки, парвовирусы, вирус иммунодефицита и Т-клеточной лейкемии человека, вирусы гепатита A и B [32] и инфекции, из которых считаются абсолютно доказанными: хламидиоз, сифилис, гонорея, листериоз;
R – (Rubella) – краснуха;
C – (Citomegalia) – цитомегаловирусная инфекция;
H – (Herpes symplex) – герпесвирусная инфекция.
В группе женщин репродуктивного возраста распространенность латентных форм ДНК-вирусных инфекций: вирусов простого герпеса и цитомегалии достигает от 70 до 90%.
Абсолютным условием для гематогенного инфицирования плаценты и плода является появление в крови матери достаточно большого количества возбудителей.
TORCH инфекции склонны к субклиническому рецидивирующему течению, многие годы могут находиться в латентном состоянии.
У женщин, ранее болевших одной из основных TORCH-инфекций, при повторных беременностях обычно рождаются здоровые дети, т.е. TORCH-инфекция – иммуностимулятор, который ценой индивидуальных потерь со стороны первых генераций потомства обеспечивает последующую инфекционную устойчивость.
Контактное инфицирование плода и последа может развиться в ходе родов.
Заражение беременных женщин, может проходить незаметно и остаться не выявленным. Риск заражения плода зависит от вирулентности возбудителя, его исходной локализации и времени инфицирования, а также от состояния иммунной защиты матери и самого плода.
Итак, ”основная группа” TORCH-инфекций по своей биологической сущности нацелена на стимуляцию иммунитета матери с высокой вероятностью рождения здорового ребенка при повторных беременностях, в то время как внутриутробные заболевания, вызываемые ”другими инфекциями”, нередко сочетаются с иммунодефицитным состоянием и не имеют оснований для положительного прогноза при повторном развитии.

У части женщин при привычном невынашивании беременности причиной невынашивания беременности является миома матки (6%), пороки развития (3-15%) [2; 3; 6].

Таким образом, определяющими факторами в развитии беременности ранних сроков являются: сохраненная гормональная функция яичников, здоровый партнер, отсутствие генитальной инфекции, здоровые иммунные эффекторные механизмы имплантации. На базе коррекции нарушений этих определяющих факторов строится алгоритм лечения синдрома ПНБ.

Список литературы:

Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром в привычном невынашивании беременности./Материалы V Российского форума “Мать и дитя” тезисы докладов.- 2003.- стр. 6.
Агаджанова А.А. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности.// Русский медицинский журнал.- 2003.-Том 11.- N1.- Стр.3-6.
Айламазян Э.К., Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Баранов В.С., Иващенко Т.Э Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков.// Журнал акушерства и женские болезни.- 2001.- Т. XLX.-N2.-Стр. 8-13.
Глуховец Б.И. Патология последа/ Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г.- С.-Петербург, Грааль.- 2002. – 447 с.
Джанджгава Ж.Г. Клиническое значение выявления тромбофилии у пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2005;120.
Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. и др. Невынашивание беременности: Этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение// Учебное пособие.-СПб.: Н-Л, 2002.-57 с.
Макацария А.Д. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание. М: РУССО 2000; 344.
Михнина Е.А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков: Автореф.дис. …канд.мед.наук. – СПб., 1995.
Михнина Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности.: Автореф.дис. … .д-ра.мед.наук. – СПб., 2009.
Никитин А.И. Проблемы периконцептологии и репродуктивная функция человека (роль нарушений ранних этапов репродуктивного процессов патологии эмбрионов и плода)// Проблемы репродукции. – N1.- 1995. – с. 14-19.
Никитин А.И. Строение гамет и врожденная патология// Акуш. и гин.- 1981, N3.- с.6-9.
Никитин А.И. Факторы среды и репродуктивная система человека// Морфология.- 1998, 6; том 114.- стр. 7 – 16.
Овсянникова Б.Э. Особенности становления менструальной функции у девочек, жительниц Красноярского края, в зависимости от сроков проживания на Севере. В кн.: Влияние климатических факторов северных широт Красноярского края на специфические функции женского организма.// Красноярск.- 1979.- с.18-22.
Профилактика и лечение невынашивания беременности. Учебное пособие. Под ред. Кошелевой Н.Г. , С.-Петербург, Издательство Н-Л. – 2009. – 76.
Серов В.Н., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А., Тетруашвилли Н.К. Ранние потери беременности – новое понимание гормональных нарушений// Русский медицинский журнал.- 2003.- Том11, N16 (188).- Стр.907-908.
Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.// М: Триада-X 2005;304.
Сидельникова В.М., Сухих Т.Г. Иммунные аспекты привычных потерь беременности. Материалы V Российского форума “Мать и дитя” тезисы докладов.- 2003.- стр. 202-203.
Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической пракимке: Руководство для врачей/ Под ред. Макацария А.Д.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2011. – 1056 с.
Цинзерлинг А.В., Мельникова В.Ф. Инфекционные плацентиты, их влияние на плод и развитие ребенка// Арх. Пат. – 1988. – Вып.5. – С. 70-79.
Alfirevic Z., Roberts D., Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnance outcome? A systematic review.//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2002.-10.-101:1: p.6—14.
Bellver J., Soares S., Alvarez C, Munoz E.et al. The role of trombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion.// Hum. Reprod.- 2008.-23, 2.-P.278—284.
Bianca S., Barrano В., Cutuli N. et al. Unexplained infertility and inherited thrombophilia.// Fertil. Steril.- 2009.-92:1.-P.1—3.
Buchholz Т., Lohse P.. Rogenhofer N. et al. Polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous miscarriages. //Hum. Reprod.- 2003;18.-P.2473—2477.
Butcher R.L. The role of intrauterine environment and intrafollicular ageing of the oocytes on implantation rates and development. In: Ageing Gametes. Int. Symp. –Basel.- 1975.- p. 201-218.
Crowley P.H., Gulati D.K., Hauden T.L. et al., A chiasmahormonal hypothesis relating Doun,s syndrom and maternal age. – Nature.- 1979.-v.280,N5721.-p.417-419.
Franchimont P., Demoulin A., Valcke J.C. Mecanismes endocriniens, paracrines et autocrines du developpement folliculaire.// J. Gynecol. Obstetr. Biol. Reprod. – 1987. – V.16. – N6. – p.695-708.
Guerrero R., Rojas A.Association of the type and time of insemination withun the menstrual cycle with the human sex ratio at birth. New Engl. J. Med., 1974, v.291, N20. – p.1056-1059.
Jongbloet P.H., Mulder A. and Hamers A. J. Seasonality of preovulatory non-disjunction and the aetiology of Down syndrome. Hum. Genet.- 1982.- v.62, N2.- p.134-138.
Jongbloet P.H. La baisse de la mortalite porinatale consideree du point de la genetique de reprodiction. Contraception-fertilite-serualite.- 1980.- v.8, N4.-p.331-345.
Lauritsen J. Genetic Aspects of Spontaneous Abortion. – Laegeforeningeus Forlag. – 1977. – Copenhagen.
Li T.C., Iqbal T., Anstie B., Gillham J., Amer S., Wood K., Laird S. An analysis of the pattern of pregnancy loss in women with recurrent miscarriage.// Fertil. Steril.- 2002; 78(5).-P. 1100-1106.
Stray-Pedersen B. New aspects of perinatal infections.// Ann. Med .-1993.- Vol.25.- P.295-300.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Можно использовать следующие HTML-теги и атрибуты: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>

Гости могут загружать картинки размера 499KB, типы файлов: jpeg, pjpeg, png.